Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Comprimé blanc :
Estradiol valérate micronisé2.0 mg
Comprimé rose :
Estradiol valérate micronisé2.0 mg
Acétate de cyprotérone micronisé1.0 mg
La cire E* est obtenue par estérification partielle d'un mono-acide aliphatique saturé extrait de la lignite naturelle avec de l'éthylèneglycol.
EXCIPIENTS
Lactose
Amidon de maïs
Povidone (E1201) (K25)
Talc (E553b)
Magnésium stéarate (E572)
Saccharose
Povidone (E1201) (K90)
Macrogol 6000
Calcium carbonate
Cire E *
Glycérol (E422)
Titane dioxyde (E171)
Fer oxyde (E172) jaune
Fer oxyde (E172) rouge (pigment)

Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Ménopause
  • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Contre-indications

·         Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

·         Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

·         Hémorragie génitale non diagnostiquée.

·         Hyperplasie endométriale non traitée.

·         Antécédent ou présence d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

·         Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).

·         Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne ou maligne).

·         Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des  tests hépatiques.

·         Hypertriglycéridémie sévère.

·         Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

·         Porphyrie.

  • Hypersensibilité estradiol
  • Hypersensibilité cyprotérone
  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent thrombo-embolique
  • Accident thrombo-embolique
  • Thrombophilie
  • Tumeur hépatique
  • Antécédent de tumeur hépatique
  • Affection hépatique sévère
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Hypertriglycéridémie sévère
  • Porphyrie
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Intolérance au fructose
  • Déficit en sucrase-isomaltase

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont aussi mentionnés en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans que l'association à Climène ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

·         réaction d'hypersensibilité,

·         modification du poids (augmentation ou diminution),

·         humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

·         céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

·         troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

·         palpitations,

·         douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements,

·         rash, prurit, érythème noueux,  urticaire, hirsutisme, acné,  

·         crampes musculaires,

·         saignements utérins/vaginaux incluant spottings (saignements irréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire,

·         oedème, fatigue.

Risque de cancer du sein

·         Une augmentation jusqu'à deux fois du risque de cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

·         Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base d'estrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estrogène/progestatif.

·         Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS - Million Women Study) sont présentés ci-après :

Etude MWS - risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes qui n'ont jamais utilisé de THS après une période de 5 ans*2

Risque ratio et IC 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS après 5 ans (IC 95%)

THS à base d'estrogène seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estrogène / progestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

*2 Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

# Risque ratio global. Le risque ratio n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation.

Note : l'incidence de base du cancer du sein étant différent pour chaque pays de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie aussi de façon proportionnelle.

 

Etudes US WHI - risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS après 5 ans (IC 95%)

estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*3

estrogène / progestatifs (CEE + MPA)

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

*3 Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n'a pas montré d'augmentation du cancer du sein.

 

§ Quand l'analyse était restreinte aux femmes qui n'avaient pas reçu de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

CEE : estrogènes conjugués équins

MPA : acétate de médroxyprogestérone

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'un THS à base d'estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Selon la durée du traitement à base d'estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement à base d'estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l'étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Cancer de l'ovaire

L'utilisation à long terme de THS à base d'estrogène seul ou de THS combiné estrogène/progestatif a été associé à un risque légèrement plus élevé de cancer de l'ovaire.

Dans l'étude MWS, 5 ans d'utilisation de THS ont résulté en un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV) 

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après:

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

THS oral à base d'estrogène seul*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestérone

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

*4 Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie des artères coronaires :

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après l'âge de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique:

L'utilisation d'un traitement à base d'estrogène seul ou d'un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique.

Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC, chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Etudes WHI combinées - risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique*5  après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo après 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Aucune différenciation faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique.

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont également été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif :

·         affections biliaires ;

·         troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ; 

·         probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angioedème (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Augmentation du poids
  • Diminution du poids
  • Humeur dépressive
  • Anxiété
  • Diminution de la libido
  • Augmentation de la libido
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Migraine
  • Trouble visuel
  • Intolérance aux lentilles de contact
  • Palpitation
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Ballonnement
  • Vomissement
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Erythème noueux
  • Urticaire
  • Hirsutisme
  • Acné
  • Crampe musculaire
  • Saignement utérin
  • Saignement vaginal
  • Spotting
  • Douleur mammaire
  • Tension mammaire
  • Dysménorrhée
  • Leucorrhée
  • Syndrome de type prémenstruel
  • Hypertrophie mammaire
  • Oedème
  • Fatigue
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'ovaire
  • Thrombo-embolie veineuse
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Maladie coronarienne
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Affection biliaire
  • Chloasma
  • Erythème polymorphe
  • Purpura vasculaire
  • Démence
  • Angioedème
  • Aggravation d'angioedème

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone sur le foetus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

CLIMENE est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant :

Prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant :

·         1 comprimé blanc (valérate d'estradiol) du 1er au 11ème jour,

·         1 comprimé rose (valérate d'estradiol + acétate de cyprotérone) du 12ème au 21ème jour.

Après un intervalle libre de tout traitement de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent survenir.

Le traitement peut débuter n'importe quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie substitutive séquentielle.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

En cas d'oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de 12 heures. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings ou saignements.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Enfants et adolescentes

CLIMENE n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Patientes atteintes d'insuffisance hépatique

CLIMENE n'a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique.

CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d'une maladie hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

Patientes atteintes d'insuffisance rénale

CLIMENE n'a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale.

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