Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Bêta-estradiol 17 (sous forme d'estradiol hémihydraté)1.0 mg
Dydrogestérone 5.0 mg
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 114,7 mg.
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Amidon de maïs
Silice (E551) colloïdale anhydre
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol 400
Titane dioxyde (E171)
Fer oxyde (E172) jaune
Fer oxyde (E172) rouge

Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 12 mois.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

  • Ménopause
  • Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique

Contre-indications

·         Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

·         Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;

·         Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·         Hyperplasie endométriale non traitée ;

·         Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·         Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

·         Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·         Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

·         Porphyrie ;

·         Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés en rubrique Composition.

  • Hypersensibilité estradiol
  • Hypersensibilité dydrogestérone
  • Cancer du sein
  • Antécédent de cancer du sein
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Hémorragie génitale non diagnostiquée
  • Hyperplasie endométriale non traitée
  • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux
  • Accident thrombo-embolique
  • Maladie thrombotique
  • Affection hépatique aiguë
  • Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques
  • Porphyrie
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 15 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées par l'association estradiol/dydrogestérone lors des essais cliniques sont : maux de tête, douleurs abdominales, douleur/tension mammaire et douleur dorsale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques (n = 4929) aux fréquences indiquées ci-dessous. *La fréquence attribuée aux effets indésirables rapportés spontanément et non observés lors des essais cliniques est « rare ».

Système organe /

classe (MedDRA)

Très fréquents

≥1/10

Fréquents

≥1/100 à <1/10

Peu fréquents

≥1/1000 à <1/100

Rares

≥1/10000 à <1/1000

Infections et infestations

 

Candidose vaginale

Symptômes de type cystite

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

 

Augmentation de la taille d'un léiomyome

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

 

Anémie hémolytique*

Affections du système immunitaire

 

 

Hypersensibilité

 

Affections psychiatriques

 

Dépression, nervosité

Modification de la libido

 

Affections du système nerveux central

Céphalée

Migraine, sensations vertigineuses

 

Meningiome*

Affections oculaires

 

 

 

Accentuation de la courbure de la cornée*, irritation par les lentilles de contact*

Affections cardiaques

 

 

 

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

 

 

Thrombo-embolie veineuse, hypertension, troubles vasculaires périphériques, varices

Accident vasculaire cérébral*

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale

Nausées, vomissements, distension abdominale (incluant flatulences)

Dyspepsies

 

Affections hépatobiliaires

 

 

Fonction hépatique anormale, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales, troubles de la vésicule biliaire

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Réactions cutanées allergiques (par exemple éruption, urticaire, prurit)

 

Angioedème, purpura vasculaire, érythème noueux*, chloasma ou mélasme pouvant persister à l'arrêt du traitement*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

 

 

Crampes dans les jambes*

Affections des organes de reproduction et du sein

Douleurs/tension mammaires

Troubles des règles (incluant spottings post-ménopausiques, métrorragies, ménorragies, oligo-aménorrhée, règles irrégulières, dysménorrhée), douleurs pelviennes, sécrétions cervicales

Gonflement des seins, syndrome de type prémenstruel

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Maladie asthénique (asthénie, fatigue, malaise), oedème périphérique

 

 

Investigations

 

Augmentation du poids

Diminution du poids

 

Cancer du sein :

Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif pendant plus de 5 ans.

Chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, le risque est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices des associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés :

Etude Million Women Study (MWS) - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Age (année)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes n'ayant jamais utilisées de THS pendant une période de 5 ansa

Risque relatif et intervalle de confiance (IC) 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%)

 

Pour les estrogènes seuls

50 - 65

9 - 12

1,2

1 - 2 (0 - 3)

 

Pour les associations estro-progestatives

50 - 65

9 - 12

1,7

6 (5 - 7)

# risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Note : L'incidence des cancers du sein étant différentes dans les pays de l'EU, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera aussi proportionnellement

a données provenant des taux d'incidence de base dans les pays développés

Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%)

 

Pour les estrogènes conjugués équins (CEE) seuls

50 - 79

21

0,8 (0,7 - 1,0)

-4 (-6 - 0)b

 

Pour les associations estro-progestatives CEE + MPA*

50 - 79

14

1,2 (1,0 - 1,5)

+4 (0 - 9)

*Quand l'analyse était limitée aux femmes qui n'avaient pas utilisé de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

b Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre :

Femmes ménopausées avec un utérus

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

D'après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée.

L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation de ce risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 - 1,2)).

Cancer de l'ovaire

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).  Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d'utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

Pour les estrogènes seuls par voie oralec

50 - 59

7

1,2 (0,6 - 2,4)

1 (-3 - 10)

Pour les associations estro-progestatives par voie orale

50 - 59

4

2,3 (1,2 - 4,3)

5 (1 - 13)

c Etude chez les femmes non hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estro-progestatifs de plus de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral

L'utilisation d'estrogènes seuls et des traitements combinés estro-progestatifs est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d'accident hémorragique n'est pas modifié pendant l'utilisation de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée d'utilisation. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Etudes WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébrald après 5 ans d'utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

50 - 59

8

1,3 (1,1 - 1,6)

3 (1 - 5)

d aucune différentiation n'a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire. Augmentation de la taille d'un méningiome.

Affections du système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Probable démence, chorée, exacerbation d'une épilepsie.

Affections vasculaires

Maladie thrombo-embolique artérielle

Affections gastro-intestinales

Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie pré-existante).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème polymorphe.

Affections rénales et urinaires

Incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Maladie fibrokystique du sein, érosion cervicale.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Aggravation d'une porphyrie.

Investigations

Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Candidose vaginale
  • Syndrome de type cystite
  • Augmentation de la taille d'un léiomyome
  • Anémie hémolytique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Dépression
  • Nervosité
  • Modification de la libido
  • Céphalée
  • Migraine
  • Sensation vertigineuse
  • Méningiome
  • Accentuation de la courbure de la cornée
  • Irritation par les lentilles de contact
  • Infarctus du myocarde
  • Thrombo-embolie veineuse
  • Hypertension
  • Trouble vasculaire périphérique
  • Varice
  • Accident vasculaire cérébral
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Distension abdominale
  • Flatulence
  • Dyspepsie
  • Altération de la fonction hépatique
  • Jaunisse
  • Asthénie
  • Malaise
  • Maladie de la vésicule biliaire
  • Réaction cutanée allergique
  • Eruption cutanée
  • Urticaire allergique
  • Prurit cutané
  • Oedème de Quincke
  • Purpura vasculaire
  • Erythème noueux
  • Chloasma
  • Mélasme
  • Douleur dorsale
  • Crampe des membres inférieurs
  • Douleur mammaire
  • Tension mammaire
  • Troubles des règles
  • Spotting
  • Métrorragie
  • Ménorragie
  • Oligoménorrhée
  • Aménorrhée
  • Règles irrégulières
  • Dysménorrhée
  • Douleur pelvienne
  • Modification de la sécrétion cervicale
  • Gonflement des seins
  • Syndrome de type prémenstruel
  • Fatigue
  • Oedème périphérique
  • Augmentation du poids
  • Diminution du poids
  • Cancer du sein
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'ovaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Maladie coronarienne
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Tumeur estrogénodépendante
  • Lupus érythémateux disséminé
  • Hypertriglycéridémie
  • Démence
  • Chorée
  • Exacerbation d'une épilepsie
  • Maladie thrombo-embolique artérielle
  • Pancréatite
  • Erythème polymorphe
  • Incontinence urinaire
  • Maladie fibrokystique du sein
  • Erosion cervicale
  • Aggravation d'une porphyrie
  • Augmentation des hormones thyroïdiennes totales

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'association estradiol/dydrogestérone chez la femme enceinte. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à une association estro-progestative.

Allaitement

CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Fertilité

CLIMASTON 1 mg/5 mg n'a pas d'indication au cours de la période de fertilité.

Posologie et mode d'administration

CLIMASTON 1 mg/5 mg est un THS combiné continu par voie orale.

L'estrogène et le progestatif sont administrés tous les jours sans interruption.

La posologie est d'un comprimé par jour pendant un cycle de 28 jours. CLIMASTON 1 mg/5 mg doit être pris de manière continue, sans interruption entre les plaquettes.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un traitement combiné continu peut être débuté avec CLIMASTON 1 mg/5 mg en fonction de l'ancienneté de la ménopause et de la sévérité des symptômes .Les femmes présentant une ménopause naturelle doivent débuter le traitement par CLIMASTON 1 mg/5 mg 12 mois après leurs dernières règles spontanées. Dans le cas d'une ménopause chirurgicale, le traitement peut débuter immédiatement.

Le dosage peut être adapté en fonction de la réponse au traitement.

Les patientes traitées préalablement par un autre traitement continu séquentiel ou cyclique doivent terminer leur cycle de 28 jours avant de changer et de prendre CLIMASTON 1 mg/5 mg. S'il s'agit d'un relais d'un traitement combiné continu, le traitement peut commencer n'importe quel jour.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenter la probabilité de survenue de spottings ou de saignements.

CLIMASTON 1 mg/5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Population pédiatrique

L'utilisation de CLIMASTON 1 mg/5 mg dans la population pédiatrique n'est pas pertinente.

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