Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Maraviroc 300.0 mg
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 1,68 mg de lécithine de soja.
EXCIPIENTS
Comprimé nu :
Cellulose microcristalline (E460)
Calcium hydrogène phosphate anhydre
Glycolate d'amidon sodique
Magnésium stéarate (E572)
Enrobage :
Polyvinylique alcool
Titane dioxyde (E171)
Macrogol 3350
Talc (E553b)
Lécithine de soja
Carmin d'indigo (E132) laque d'aluminium

Indications thérapeutiques


CELSENTRI, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Infection par le VIH à tropisme détecté uniquement CCR5

Contre-indications


Hypersensibilité au principe actif ou à l'arachide ou au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


  • Hypersensibilité maraviroc
  • Hypersensibilité arachide
  • Hypersensibilité soja
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables


Résumé du profil de sécurité d'emploi


Adultes

L'évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été : nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10).

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n'ont pas été ajustés selon l'exposition.


Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la commercialisation


Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Pneumonie, candidose de

l'œsophage

peu fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Cancer des voies biliaires, lymphome diffus à grandes cellules B, maladie d'Hodgkin, métastases osseuses, métastases hépatiques, métastases du péritoine, cancer du nasopharynx, cancer de l'œsophage.

rare

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Anémie

fréquent

Pancytopénie, granulocytopénie

rare

Troubles du métabolisme et la

nutrition

Anorexie

fréquent

Affections psychiatriques

Dépression, insomnie

fréquent

Affections du système nerveux

Crises épileptiques

et convulsions

peu fréquent

Affections cardiaques

Angine de poitrine

rare

Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, flatulence,

nausée

fréquent

Affections hépatobiliaires

Elévation de l'alanine

aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase

fréquent

Hyperbilirubinémie, élévation

de la gamma glutamyltransférase

peu fréquent

Hépatite toxique, insuffisance

hépatique, cirrhose hépatique,

élévation des phosphatases alcalines sanguines.

rare

Insuffisance hépatique avec

symptômes d'allergie*

très rare

Affections de la peau et du

tissus sous-cutané

Rash

fréquent

Syndrome de Steven Johnson /

nécrolyse épidermique toxique

rare / fréquence indéterminée

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Myosite, élévation de la créatine

phosphokinase sanguine

peu fréquent

Atrophie musculaire

rare

Affections du rein et des voies

urinaires

Insuffisance rénale, protéinurie

peu fréquent

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

asthénie

fréquent


Description de certains effets indésirables


Des réactions d'hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après l'initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été rapportées (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir séparément ou de manière associée.


Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.

Anomalies biologiques

Le tableau 4 décrit l'incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)



Paramètre biologique


Limite

Maraviroc 300 mg deux fois par jour

+ TFO N = 421*

(%)

Placebo + TFO


N = 207* (%)

Affections hépatobiliaires




Aspartate-aminotransférase

> 5,0 x LSN

4,8

2,9

Alanine-aminotransférase

> 5,0 x LSN

2,6

3,4

Bilirubine totale

> 5,0 x LSN

5,5

5,3

Affections gastro-intestinales




Amylase

> 2,0 x LSN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0 x LSN

4,9

6,3

Affections hématologiques et du système lymphatique

Nombre absolu de neutrophiles

< 750/mm3

4,3

1,9

LSN : Limite supérieure de la normale TFO : Traitement de fond optimisé

  • Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique


    Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle étendue à 5 ans, afin d'évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.


    Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.


    Population pédiatrique


    Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance à 48 semaines de l'étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement de fond optimisé (TFO). Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l'adulte.


    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Nausée
  • Diarrhée
  • Fatigue
  • Céphalée
  • Pneumonie
  • Candidose oesophagienne
  • Cancer des voies biliaires
  • Lymphome à cellules B
  • Maladie de Hodgkin
  • Métastase osseuse
  • Métastase hépatique
  • Métastases du péritoine
  • Cancer nasopharyngé
  • Cancer de l'oesophage
  • Anémie
  • Pancytopénie
  • Granulocytopénie
  • Anorexie
  • Dépression
  • Insomnie
  • Crise épileptique
  • Convulsions
  • Angine de poitrine
  • Hypotension orthostatique
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Elévation de l'alanine-aminotransférase
  • Elévation de l'aspartate-aminotransférase
  • Hyperbilirubinémie
  • Elévation de la gammaglutamyltransférase
  • Hépatite toxique
  • Insuffisance hépatique
  • Cirrhose hépatique
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Réaction d'hypersensibilité retardée
  • Rash cutané
  • Fièvre
  • Eosinophilie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Myosite
  • Elévation des CPK
  • Atrophie musculaire
  • Insuffisance rénale
  • Protéinurie
  • Asthénie
  • Réaction inflammatoire à des infections opportunistes
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Maladie auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Ostéonécrose
  • Syncope
  • Elévation de la bilirubine
  • Augmentation des amylases
  • Elévation de la lipase sérique
  • Neutropénie
  • Infarctus du myocarde
  • Ischémie cardiaque
  • Affection maligne
  • Rhabdomyolyse

Fertilité, grossesse et allaitement


Grossesse

Les données sur l'utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L'effet du maraviroc sur la grossesse n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.


Allaitement

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir

rubrique Données de sécurité précliniques).


Posologie et mode d'administration


Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.


Posologie


Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est à dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques CELSENTRI (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.


Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un antécédent d'échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente vers CELSENTRI. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.


Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A, avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans excéder la dose recommandée chez l'adulte. Pour les enfants dans l'incapacité d'avaler correctement les comprimés de CELSENTRI, la forme solution buvable (20 mg par ml) doit être prescrite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la solution buvable de CELSENTRI).


La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour les patients adultes en rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.


De nombreux médicaments ont un effet important sur l'exposition au maraviroc en raison d'interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel, se référer au tableau 2 à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions afin de déterminer précisément la dose adulte correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du tableau 1 ci- dessous. En cas d'incertitude, demandez conseil à un pharmacien.

Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg



Dose chez l'adulte*


Traitement concomitant

Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de l'enfant

De 10 à moins de 20 kg

De 20 à moins de

30 kg

De 30 à moins de

40 kg

Au moins 40 kg


150 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A (avec ou sans inducteur du

CYP3A)


50 mg deux fois par

jour


75 mg deux fois par

jour


100 mg deux fois par

jour


150 mg deux fois par

jour


300 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des médicaments qui ne sont ni de puissants inhibiteurs ni de puissants inducteurs du CYP3A


Absence de données validant ces doses


300 mg deux fois par

jour


300 mg deux fois par

jour


600 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des médicaments inducteurs du CYP3A (sans

inhibiteur puissant du CYP3A)


En l'absence de données validant ces doses, CELSENTRI n'est pas recommandé chez les enfants en cas d'interaction médicamenteuse qui nécessite chez l'adulte une posologie de 600 mg deux fois par jour.

  • sur la base d'interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)


    Populations particulières

    Patients âgés

    L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), par conséquent CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.


    Insuffisance rénale

    Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min et traités également par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


    Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:


    • inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),

    • cobicistat,

    • itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,

    • télaprévir et bocéprévir.


      CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


      En l'absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être administré avec prudence dans cette population.

      Insuffisance hépatique

      Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l'absence de donnée disponible ne permet pas d'établir de recommandation posologique spécifique chez les patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


      Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)

      La sécurité et l'efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.


      Mode d'administration


      Voie orale.

      CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.


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