Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Maraviroc 150.0 mg
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 0,84 mg de lécithine de soja.
EXCIPIENTS
Comprimé nu :
Cellulose microcristalline
Calcium hydrogène phosphate anhydre
Glycolate d'amidon sodique
Magnésium stéarate
Enrobage :
Polyvinylique alcool
Titane dioxyde
Macrogol 3350
Talc
Lécithine de soja
Carmin d'indigo laque d'aluminium

Indications thérapeutiques


CELSENTRI, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Infection par le VIH à tropisme détecté uniquement CCR5

Contre-indications


Hypersensibilité au principe actif ou à l'arachide ou au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


  • Hypersensibilité maraviroc
  • Hypersensibilité arachide
  • Hypersensibilité soja
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Adultes

L'évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été : nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n'ont pas été ajustés selon l'exposition.

Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la commercialisation

Classes de systèmes organes Effet indésirable Fréquence
Infections et infestations Pneumonie, candidose de l'œsophage peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Cancer des voies biliaires, lymphome diffus à grandes cellules B, maladie d'Hodgkin, métastases osseuses, métastases hépatiques, métastases du péritoine, cancer du nasopharynx, cancer de l'œsophage. rare
Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie fréquent
Pancytopénie, granulocytopénie rare
Troubles du métabolisme et la nutrition Anorexie fréquent
Affections psychiatriques Dépression, insomnie fréquent
Affections du système nerveux Crises épileptiques et convulsions peu fréquent
Affections cardiaques Angine de poitrine rare
Classes de systèmes organes Effet indésirable Fréquence
Affections vasculaires Hypotension orthostatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) peu fréquent
Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, flatulence, nausée fréquent
Affections hépatobiliaires Elévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase fréquent
Hyperbilirubinémie, élévation de la gamma glutamyltransférase peu fréquent
Hépatite toxique, insuffisance hépatique, cirrhose hépatique, élévation des phosphatases alcalines sanguines. rare
Insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie* très rare
Affections de la peau et du tissus sous-cutané Rash fréquent
Syndrome de Steven Johnson / nécrolyse épidermique toxique rare / fréquence indéterminée
Affections musculo- squelettiques et systémiques Myosite, élévation de la créatine phosphokinase sanguine peu fréquent
Atrophie musculaire rare
Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale, protéinurie peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration asthénie fréquent

Description de certains effets indésirables

Des réactions d'hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après l'initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été rapportées (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir séparément ou de manière associée.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.

Anomalies biologiques

Le tableau 4 décrit l'incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initialesétudes MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)

Paramètre biologique Limite Maraviroc 300 mg deux fois par jour + TFO N = 421* (%) Placebo + TFO N = 207* (%)
Affections hépatobiliaires


Aspartate-aminotransférase > 5,0 x LSN 4,8 2,9
Alanine-aminotransférase > 5,0 x LSN 2,6 3,4
Bilirubine totale > 5,0 x LSN 5,5 5,3
Affections gastro-intestinales


Amylase > 2,0 x LSN 5,7 5,8
Lipase > 2,0 x LSN 4,9 6,3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3 4,3 1,9

LSN : Limite supérieure de la normale TFO : Traitement de fond optimisé

  • Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique

    Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle étendue à 5 ans, afin d'évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.

    Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.

    Population pédiatrique

    Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance à 48 semaines de l'étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à < 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement de fond optimisé (TFO). Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l'adulte.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Nausée
  • Diarrhée
  • Fatigue
  • Céphalée
  • Pneumonie
  • Candidose oesophagienne
  • Cancer des voies biliaires
  • Lymphome à cellules B
  • Maladie de Hodgkin
  • Métastase osseuse
  • Métastase hépatique
  • Métastases du péritoine
  • Cancer nasopharyngé
  • Cancer de l'oesophage
  • Anémie
  • Pancytopénie
  • Granulocytopénie
  • Anorexie
  • Dépression
  • Insomnie
  • Crise épileptique
  • Convulsions
  • Angine de poitrine
  • Hypotension orthostatique
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Elévation de l'alanine-aminotransférase
  • Elévation de l'aspartate-aminotransférase
  • Hyperbilirubinémie
  • Elévation de la gammaglutamyltransférase
  • Hépatite toxique
  • Insuffisance hépatique
  • Cirrhose hépatique
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Réaction d'hypersensibilité retardée
  • Rash cutané
  • Fièvre
  • Eosinophilie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Myosite
  • Elévation des CPK
  • Atrophie musculaire
  • Insuffisance rénale
  • Protéinurie
  • Asthénie
  • Réaction inflammatoire à des infections opportunistes
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Maladie auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Ostéonécrose
  • Syncope
  • Elévation de la bilirubine
  • Augmentation des amylases
  • Elévation de la lipase sérique
  • Neutropénie
  • Infarctus du myocarde
  • Ischémie cardiaque
  • Affection maligne
  • Rhabdomyolyse

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L'effet du maraviroc sur la grossesse n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voirrubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est à dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques CELSENTRI (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.

Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un antécédent d'échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente vers CELSENTRI. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A, avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans excéder la dose recommandée chez l'adulte. Pour les enfants dans l'incapacité d'avaler correctement les comprimés de CELSENTRI, la forme solution buvable (20 mg par ml) doit être prescrite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la solution buvable de CELSENTRI).

La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour les patients adultes en rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

De nombreux médicaments ont un effet important sur l'exposition au maraviroc en raison d'interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel, se référer au Tableau 2 à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions afin de déterminer précisément la dose adulte correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du Tableau 1 ci- dessous. En cas d'incertitude, demandez conseil à un pharmacien.

Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

Dose chez l'adulte* Traitement concomitant Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de l'enfant
De 10 à moins de 20 kg De 20 à moins de 30 kg De 30 à moins de 40 kg Au moins 40 kg
150 mg deux fois par jour CELSENTRI avec des médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A (avec ou sans inducteur du CYP3A) 50 mg deux fois par jour 75 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour 150 mg deux fois par jour
300 mg deux fois par jour CELSENTRI avec des médicaments qui ne sont ni de puissants inhibiteurs ni de puissants inducteurs du CYP3A Absence de données validant ces doses 300 mg deux fois par jour 300 mg deux fois par jour
600 mg deux fois par jour CELSENTRI avec des médicaments inducteurs du CYP3A (sans inhibiteur puissant du CYP3A) En l'absence de données validant ces doses, CELSENTRI n'est pas recommandé chez les enfants en cas d'interaction médicamenteuse qui nécessite chez l'adulte une posologie de 600 mg deux fois par jour.
  • sur la base d'interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

    Populations particulières

    Patients âgés

    L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), par conséquent CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

    Insuffisance rénale

    Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min traités également par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:

    • inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),

    • cobicistat,

    • itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,

    • télaprévir et bocéprévir.

      CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

      En l'absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être administré avec prudence dans cette population.

      Insuffisance hépatique

      Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l'absence de donnée disponible ne permet pas d'établir de recommandation posologique spécifique chez les patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

      Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)

      La sécurité et l'efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.

      Mode d'administration

      Voie orale.

      CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

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