Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Carbamazépine 200.0 mg
EXCIPIENTS
Triacétine
Talc (E553b)
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone (E1202)
Silice (E551) colloïdale anhydre
Magnésium stéarate (E572)
Copolymère de :
Ammonium méthacrylate type B, contient :
Sorbique acide (E200)
Sodium hydroxyde (E524)
Copolymère de :
Méthacrylique acide et de
Ethyle acrylate (1:1), contient :
Sodium laurylsulfate (E487)
Polysorbate 80 (E433)

Indications thérapeutiques

·         Epilepsie :

o        épilepsie généralisée tonicoclonique,

o        épilepsie partielle.

·         Douleurs paroxystiques de la névralgie du trijumeau.

·         Prévention des épisodes maniaques ou hypomaniaques dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives, dans les formes résistantes ou présentant des contre-indications au lithium.

  • Epilepsie généralisée tonico-clonique
  • Epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
  • Névralgie du trijumeau
  • Prévention d'épisode maniaque ou hypomaniaque de psychose maniaco-dépressive

Contre-indications

L'administration de carbamazépine est contre-indiquée en cas de :

·         hypoplasie médullaire connue,

·         anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire,

·         hypersensibilité à la carbamazépine, ou aux substances structurellement apparentées (par exemple, les antidépresseurs tricycliques) ou à l'un des composants de la formulation,

·         porphyrie aiguë intermittente.

La carbamazépine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec le voriconazole, une diminution de son efficacité due à l'induction des enzymes hépatiques par la carbamazépine peut conduire à un échec du traitement par le voriconazole.

  • Hypersensibilité carbamazépine
  • Hypersensibilité antidépresseurs tricycliques
  • Hypoplasie médullaire
  • Anomalie de la conduction auriculoventriculaire
  • Antécédent de porphyrie hépatique
  • Enfant de moins de 5 ans
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Les effets indésirables tels que étourdissements, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, nausées et vomissements semblent être dose dépendants (dose initiale très élevée ou chez les sujets âgés) et sont observés notamment en début de traitement. Ils peuvent céder spontanément en quelques jours ou après une réduction temporaire de la posologie.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100 - < 1/10), peu fréquents (> 1/1000 - < 1/100), rares (> 1/10000 - < 1/1000) et très rares (< 1/10000, incluant les cas isolés).

Troubles hématologiques et du système immunitaire

Peu fréquents-Fréquents : Modifications de la numération sanguine: leucocytose, éosinophilie, leucopénie et thrombopénie. Selon les données publiées, le trouble le plus fréquemment décrit est une leucopénie bénigne, transitoire dans 10 % des cas, tandis que 2 % sont persistants.

Il a été signalé des cas isolés de troubles hématologiques pouvant même mettre en jeu le pronostic vital: agranulocytose, anémie aplasique et autres formes d'anémie (hémolytique, mégaloblastique), érythroblastopénie acquise, porphyrie aiguë intermittente, hyper-réticulocytose, carence en acide folique, lymphadénopathie et splénomégalie.

Troubles du système immunitaire

Rares : réaction d'hypersensibilité retardée systémique avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, adénopathies, arthralgies, leucopénie, éosinophilie, hypogammaglobuliménie hépatomégalie et splénomégalie ou anomalies des tests hépatiques, ces manifestations se combinant de diverses manières. D'autres organes tels que les poumons, les reins, le pancréas et le muscle cardiaque peuvent également être affectés.

Des cas isolés de réaction allergique généralisée aiguë et de méningite aseptique accompagnée de myoclonies et d'éosinophilie ont été décrits.

Troubles psychiatriques

Peu fréquents: confusion et agitation chez le sujet âgé, état dépressif, agressivité, troubles de la pensée, hallucinations.

Le traitement par carbamazépine peut faire réactiver une psychose latente.

Très rarement : phobies et troubles de l'humeur y compris manie.

Troubles du système nerveux

Fréquents : étourdissements, somnolence, sédation, fatigue, ataxie (troubles ataxiques et corticaux).

Peu fréquents : céphalées, diminution de la libido.

Rares: Mouvements involontaires à type d'astérixis, tics et nystagmus. Chez le sujet âgé ou en présence d'une lésion cérébrale : dyskinésies: notamment buccofaciale et troubles choréo-athétosiques peuvent apparaître.

Très rares : troubles de l'élocution, paresthésies, faiblesse musculaire, neuropathie périphérique, parésie des membres inférieurs, troubles du goût.

La plupart de ces effets disparaissent dans les 8 à 14 premiers jours de traitement, soit spontanément, soit après réduction temporaire de la posologie. C'est pourquoi le traitement doit être instauré à une dose faible qui sera ensuite progressivement augmentée.

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés. Le rôle de la carbamazépine dans l'apparition de ce syndrome, n'est pas bien défini, spécialement en cas d'association avec des neuroleptiques.

Troubles visuels

Rare : troubles visuels transitoires: troubles de l'accommodation, diplopie, nystagmus, opacités du cristallin.

Très rares : conjonctivite et toxicité rétinienne.

Troubles auditifs et vestibulaires

Peu fréquent : acouphènes.

Très rares : troubles de la perception auditive, hypoacousie, hyperacousie.

Troubles cardiaques

Rares : bloc auriculo-ventriculaire, accompagné dans des cas isolés de syncope et hypertension ou hypotension.

De fortes doses de carbamazépine peuvent induire une hypotension artérielle.

Très rare : bradycardie, arythmies.

Des cas isolés d'aggravation d'une insuffisance coronarienne, notamment chez le sujet âgé ou en cas de préexistence de troubles de la fonction cardiaque ont été rapportés.

Troubles vasculaires

Des cas de thrombophlébite et d'embolie ont été rapportés.

Troubles respiratoires, thoraciques et mediastinaux

Des cas isolés de réactions pulmonaires d'hypersensibilité accompagnées de fièvre, dyspnée, pneumopathie ou pneumonie (alvéolite), fibrose pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquents : anorexie, sécheresse buccale, nausées, vomissements.

Rares : diarrhée, constipation.

Très rares : douleurs abdominales, stomatite, gingivite, glossite.

Ces effets disparaissent généralement dans les 8 à 14 premiers jours du traitement, soit spontanément, soit après réduction temporaire de la posologie (dose de départ faible).

Dans de très rares cas, la carbamazépine peut induire une pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Fréquents : augmentation des gamma-glutamyltranspeptidases (due à une induction enzymatique), généralement sans signification clinique.

Peu fréquents : augmentation des phosphatases alcalines, plus rarement des transaminases.

Rares : ictère.

Très rarement : insuffisance hépatique.

Quelques cas isolés d'hépatite (cholestatique, cytolytique, granulomateuse, mixte).

Troubles cutanés et sous-cutanés

Peu fréquents - fréquents: réactions cutanées allergiques accompagnées ou non de fièvre, par exemple : urticaire, prurit.

Rares - peu fréquents: alopécie, hypersudation et vascularite.

Très rares : modification de la pigmentation de la peau, acné, sudation, hirsutisme, dermatite exfoliative, érythrodermie, syndrome de Lyell, photosensibilité, érythème polymorphe et érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, purpura, lupus érythémateux disséminé, pustulose exanthématique aiguë généralisée.

Troubles musculo-squelettiques et connectivites

Très rares : arthralgie, myalgies ou crampes.

Troubles rénaux et urinaires

Rares : Atteinte rénale à type de protéinurie, hématurie, oligurie, autres troubles mictionnels tels que dysurie, pollakiurie et rétention urinaire.

Très rares : cas isolés d'insuffisance rénale aiguë, probablement imputables à l'effet antidiurétique de la carbamazépine; néphropathie interstitielle et d'augmentation de l'urée sanguine.

Troubles génitaux

Rares : gynécomastie, galactorrhée.

Cas isolés de troubles sexuels à type d'impuissance, diminution de la libido et de stérilité masculine.

Troubles génétiques, congénitaux

Deux cas de porphyrie aiguë intermittente ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue.

Investigations

Peu fréquent : diminution de l'osmolalité plasmatique liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, pouvant entraîner des cas isolés d'intoxication hydrique accompagnés de léthargie, vomissements, céphalées, confusion mentale, anomalies neurologiques.

Très rares : hypercholestérolémie, y compris augmentation du cholestérol HDL, et des triglycérides. La carbamazépine est susceptible d'augmenter le métabolisme du 25-OH-cholécalciférol, entraînant ainsi une diminution du taux de calcium qui peut, dans de rares cas, se traduire par une ostéomalacie.

La carbamazépine peut diminuer les taux plasmatiques de l'acide folique et de la vitamine B12 et peut augmenter le taux de l'homocysteine.

Anomalies des tests thyroïdiens, diminution de la L-thyroxine (T4 libre, T4, T3) et augmentation de la TSH, généralement sans manifestations cliniques.

  • Leucocytose
  • Eosinophilie
  • Leucopénie
  • Thrombopénie
  • Agranulocytose
  • Anémie aplasique
  • Anémie hémolytique
  • Anémie mégaloblastique
  • Erythroblastopénie
  • Porphyrie aiguë intermittente
  • Hyper-réticulocytose
  • Carence en acide folique
  • Lymphadénopathie
  • Splénomégalie
  • Réaction d'hypersensibilité multisystémique
  • Fièvre d'hypersensibilité
  • Eruption cutanée allergique
  • Vascularite d'hypersensibilité
  • Adénopathie d'hypersensibilité
  • Arthralgie d'hypersensibilité
  • Hypogammaglobulinémie acquise
  • Hépatomégalie
  • Anomalie des tests hépatiques
  • Réaction allergique généralisée aiguë
  • Méningite aseptique
  • Myoclonie
  • Confusion
  • Agitation
  • Etat dépressif
  • Agressivité
  • Trouble de la pensée
  • Hallucinations
  • Réactivation d'une psychose latente
  • Phobie
  • Troubles de l'humeur
  • Manie
  • Etourdissement
  • Somnolence
  • Sédation
  • Fatigue
  • Ataxie
  • Céphalée
  • Diminution de la libido
  • Mouvements involontaires
  • Astérixis
  • Tics
  • Nystagmus
  • Dyskinésie buccofaciale
  • Troubles choréo-athétosiques
  • Trouble de l'élocution
  • Paresthésie
  • Faiblesse musculaire
  • Neuropathie périphérique
  • Parésie des membres inférieurs
  • Trouble du goût
  • Syndrome malin des neuroleptiques
  • Trouble de l'accommodation
  • Diplopie
  • Opacité du cristallin
  • Conjonctivite
  • Toxicité rétinienne
  • Acouphènes
  • Trouble de la perception auditive
  • Hypo-acousie
  • Hyperacousie
  • Bloc auriculoventriculaire
  • Syncope
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Bradycardie
  • Arythmie
  • Aggravation d'une insuffisance coronarienne
  • Thrombophlébite
  • Embolie
  • Réaction pulmonaire d'hypersensibilité
  • Dyspnée
  • Pneumopathie
  • Pneumonie
  • Alvéolite pulmonaire
  • Fibrose pulmonaire
  • Anorexie
  • Sécheresse buccale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Stomatite
  • Gingivite
  • Glossite
  • Pancréatite
  • Augmentation des gamma-GT
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation des transaminases
  • Ictère
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite cholestatique
  • Hépatite cytolytique
  • Hépatite granulomateuse
  • Hépatite mixte
  • Réaction cutanée allergique
  • Urticaire allergique
  • Prurit
  • Alopécie
  • Hypersudation
  • Vascularite cutanée
  • Modification de la pigmentation de la peau
  • Acné
  • Hirsutisme
  • Dermatite exfoliative
  • Erythrodermie
  • Syndrome de Lyell
  • Photosensibilité
  • Erythème polymorphe
  • Erythème noueux
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Purpura
  • Lupus érythémateux disséminé
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Crampe musculaire
  • Protéinurie
  • Hématurie
  • Oligurie
  • Dysurie
  • Pollakiurie
  • Rétention urinaire
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphropathie interstitielle
  • Augmentation de l'urée sanguine
  • Gynécomastie
  • Galactorrhée
  • Impuissance
  • Stérilité masculine
  • Diminution de l'osmolalité plasmatique
  • Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
  • Intoxication par l'eau
  • Léthargie
  • Anomalies neurologiques
  • Hypercholestérolémie
  • Augmentation du cholestérol HDL
  • Augmentation des triglycérides
  • Augmentation du métabolisme du 25-OH-cholécalciférol
  • Diminution du taux de calcium
  • Ostéomalacie
  • Diminution des taux plasmatiques de l'acide folique
  • Diminution des taux plasmatiques de la vitamine B12
  • Augmentation du taux de l'homocystéine
  • Anomalie des tests thyroïdiens
  • Diminution de la T4 libre
  • Diminution de la T4
  • Diminution de la T3
  • Augmentation de la TSH

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général :

Il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3%) de la population générale. Une augmentation du nombre d'enfants malformés a été observée dans la population traitée par une polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement déterminée.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires.

Risque lié à la carbamazépine :

L'expérimentation animale met en évidence un effet tératogène.

Dans l'espèce humaine, le nombre de femmes traitées par la carbamazépine pendant le premier trimestre dans les diverses études prospectives est encore trop limité pour qu'on puisse tirer une conclusion précise en ce qui concerne la réalité de ce risque malformatif. Cependant, quelques études suggèrent la possibilité d'augmentation des anomalies de fermeture du tube neural par exemple spina bifida et myéloméningocèle (le risque atteint 1% ce qui correspond à un taux 10 fois supérieur à la normale), malformations pour lesquelles un diagnostic anténatal est possible.

Compte tenu de ces données :

La carbamazépine ne peut être utilisée pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice. Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité de la planification et de la surveillance stricte de toute grossesse.

Si une femme est enceinte ou si une grossesse est envisagée :

·         ceci représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement;

·         dans l'épilepsie, si c'est possible, la carbamazépine sera prescrite en monothérapie, à la dose minimale efficace;

·         la surveillance des taux plasmatiques de carbamazépine est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la carbamazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au foetus.

Surveillance et prévention :

La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes enceintes traitées par la carbamazépine, n'est pas totalement étayée à ce jour; toutefois, compte tenu que la déficience en acide folique due à l'inhibition enzymatique provoquée par la carbamazépine peut contribuer aux anomalies foetales, il peut être bénéfique de prendre de l'acide folique 2 mois avant la conception et pendant la grossesse.

Les patients doivent être informés du risque augmenté des malformations. Un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.

Chez le nouveau-né:

Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer :

·         peu fréquemment, un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent appropriés;

·         rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse.

Allaitement

La carbamazépine et son principal métabolite, le 10,11-époxycarbamazépine, sont tous les deux présents dans le lait maternel à des concentrations situées entre 25 et 60 % de la concentration plasmatique totale. Compte tenu de la possibilité d'apparition d'effets indésirables non dose dépendants, par précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

L'allaitement sera interrompu en cas de signes de sédation du nourrisson.

Posologie et mode d'administration

La posologie est strictement individuelle et fonction du type et de la sévérité des symptômes. Mise en place du traitement avec une dose initiale faible, elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre la dose d'entretien optimale convenant à chaque patient.

La posologie sera déterminée en fonction du contrôle des crises ou de l'apparition d'effets indésirables. Les dosages plasmatiques de carbamazépine permettent de vérifier si les doses prescrites se situent ou non dans les taux thérapeutiques afin d'expliquer l'absence de contrôle des crises ou le développement d'une intolérance. Ceci est particulièrement utile en cas de polythérapie antiépileptique. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de carbamazépine sont généralement de l'ordre de 4 à 12 µg/l, ce qui correspond à une posologie de 400 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, chez l'adulte, la dose maximale de 1600 à 2000 mg peut être nécessaire.

Lors de la substitution d'une carbamazépine à libération immédiate, la dose quotidienne totale n'est généralement pas modifiée. Chez quelques patients, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose quotidienne totale, notamment en cas de polythérapie antiépileptique.

La dose quotidienne est généralement répartie en deux prises, pendant ou après le repas, avec un peu d'eau. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer ni les écraser.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés à libération prolongée peuvent également être mis en suspension dans l'eau où ils se désintégreront sous forme de granules. Le mécanisme de la libération prolongée étant conservé dans la suspension pendant un laps de temps assez bref la suspension devra donc, dans ce cas, être ingérée aussitôt.

En cas de maladie cardiovasculaire, d'insuffisance hépatique ou rénale sévères et chez le sujet âgé, une posologie réduite peut s'avérer suffisante.

En outre, pour certains patients, en raison de l'augmentation du métabolisme par auto-induction des enzymes hépatiques ou résultant d'interactions médicamenteuses dans le cadre d'une polythérapie, une posologie très différente des doses de départ et d'entretien recommandées ci-après, peut être nécessaire.

Une recherche de l'allèle HLA B1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d'un traitement par carbamazépine chez les sujets d'origines Thaïlandaise ou chinoise Han compte tenu que sa présence serait liée à un risque élevé de survenue d'un Syndrome de Stevens-Johnson(SJS) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie recommandée

Epilepsie

La posologie est strictement individuelle et fonction du type et de la sévérité des symptômes. Mise en place du traitement avec une dose initiale faible, elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre la dose d'entretien optimale convenant à chaque patient.

Une monothérapie antiépileptique par la carbamazépine est recommandée chaque fois que cela est possible. Lorsqu'on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement.

Lorsque la substitution de la carbamazépine par un autre traitement anti-épileptique, s'avère nécessaire, celle-ci doit être réalisée progressivement par paliers et en aucun cas de manière brutale.

Tout arrêt du traitement par la carbamazépine se fera par réduction lente et progressive de la posologie.

 

Dose de départ

Dose d'entretien

Chez l'adulte

100 - 200 mg en une ou deux fois par jour

400 - 600 mg matin et soir

Chez l'enfant de 10 à 15 ans

200 mg le soir
(ou 100 mg matin et soir)

100 - 400 mg le matin et  400 - 600 mg le soir

Chez l'enfant de 5 à 10 ans*

200 mg le soir
(ou 100 mg matin et soir)

100 -200 mg le matin et 200 - 400 mg le soir

Les comprimés de carbamazépine à libération prolongée peuvent être cassés en deux permettant ainsi d'administrer si nécessaire des doses fractionnées à l'enfant ou à l'adulte.

*Les comprimés à libération prolongée de carbamazépine sont généralement déconseillés chez l'enfant de moins de 5 ans. Il est recommandé de prescrire la carbamazépine sous une forme conventionnelle, comprimés à libération immédiate ou sirop.

Prévention des douleurs paroxystiques associées à la névralgie du trijumeau

La dose initiale quotidienne usuelle est de 100 à 400 mg/jour de carbamazépine. La dose initiale la plus faible peut être suffisante chez le sujet âgé ou sensible. La posologie sera ensuite augmentée jusqu'à disparition de la douleur, celle-ci étant habituellement obtenue avec une dose de 600 à 800 mg/jour répartie en 1 ou 2 prises quotidiennes, la dose maximale étant de 1600 mg. La dose peut être réduite progressivement après la disparition de la douleur et le traitement peut éventuellement être suspendu au bout de quelques semaines en cas d'absence de récidive.

Prévention des épisodes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives

La dose initiale de 100 à 400 mg par jour répartie en plusieurs prises, est augmentée progressivement jusqu'à la disparition des symptômes ou jusqu'à 800 mg. Dans des cas exceptionnels un maximum de 1600 mg/jour, répartis en plusieurs prises dans la journée peut être nécessaire. La dose d'entretien usuelle est de 400 à 600 mg par jour, répartie en plusieurs prises dans la journée.

La prévention des épisodes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives représente un traitement au long cours.

Afin de prévenir une interaction médicamenteuse, il est nécessaire de maintenir la concentration plasmatique de carbamazépine à un niveau inférieur à 8 µg/ml et le lithium à un taux thérapeutique minimal (0,3 -0,8 mEq/l), dans les cas exceptionnels où la carbamazépine est administrée en association avec le lithium en prévention dans le cadre de la psychose maniaco-dépressive ne répondant pas au lithium en monothérapie.

Tout traitement neuroleptique concomitant est à exclure et doit en outre avoir été interrompu au minimum 8 semaines avant l'instauration de la carbamazépine.

L'altération de la capacité de réagir rapidement se manifeste particulièrement en cas d'association avec le lithium (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

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