Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Vandétanib 100.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Calcium hydrogénophosphate dihydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone (E1202) (type A)
Povidone (E1201) (K29-32)
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol (300)
Titane dioxyde (E171)

Indications thérapeutiques


Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.


Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus de 5 ans.


Chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d'une transfection (RET) n'est pas connue ou est négative, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d'un traitement individuel (voir informations importantes aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Cancer médullaire de la thyroïde agressif et symptomatique

Contre-indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Syndrome du QTc long congénital.

  • Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 msec.

  • Utilisation concomitante du vandétanib avec les médicaments suivants connus pour également allonger l'intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointes : Arsenic, cisapride, érythromycine en intraveineux (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classes IA et III (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).


  • Hypersensibilité vandétanib
  • Syndrome congénital du QT long
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 480 ms)
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 5 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Antécédent de torsades de pointes
  • Insuffisance hépatique
  • Insuffisance rénale modérée à sévère
  • Grossesse
  • Exposition au soleil
  • Exposition aux UV

Effets indésirables


Résumé global des effets indésirables

Les effets indésirables le plus souvent observés ont été des diarrhées, des éruptions cutanées, des nausées, de l'hypertension et des céphalées.


Effets indésirables au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT. Leur fréquence est présentée dans le tableau 2 : les effets indésirables selon la classification CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences) sont listés par Classes de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et au niveau de termes préférés puis par ordre de fréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Cette section présente uniquement des données provenant d'études terminées où l'exposition des patients est connue.


Tableau 2 : Effets indésirables et Classes de Systèmes d'Organes

Classes de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Nasopharyngite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections

des voies urinaires

Pneumonie, sepsis, grippe, cystite, sinusite, laryngite, folliculite, furoncle, infection

fongique, pyélonéphrite

Appendicite, infection par staphylocoques, diverticulite, cellulite, abcès de la paroi

abdominale

Affections

endocriniennes


Hypothyroïdie


Troubles du

métabolisme et de la nutrition

Diminution de

l'appétit, hypocalcémie

Hypokaliémie,

hypercalcémie, hyperglycémie,

déshydratation, hyponatrémie

Malnutrition

Affections

psychiatriques

Insomnie, dépression

Anxiété


Affections du système

nerveux

Céphalées, paresthésie,

dysesthésie, sensation vertigineuse

Tremblement,

léthargie, perte de conscience, troubles de l'équilibre, dysgueusie

Convulsion, clonus,

œdème cérébral

Affections oculaires

Vision trouble,

changement structurel de la cornée (incluant dépôts cornéens et opacité cornéenne)

Troubles de la vision,

halo coloré, photopsie, glaucome, conjonctivite, sécheresse oculaire,

kératopathie

Cataracte, troubles de

l'accommodation

Affections cardiaques

Allongement de

l'intervalle QTc à l'ECG (*) (**)


Insuffisance cardiaque,

insuffisance cardiaque aiguë, troubles de la fréquence et du rythme, troubles de la conduction cardiaque, arythmie ventriculaire

et arrêt cardiaque

Affections vasculaires

Hypertension

Crise hypertensive,

affection vasculaire cérébrale ischémique


Affections

respiratoires, thoraciques et

médiastinales


Épistaxis, hémoptysie,

pneumopathie

Insuffisance

respiratoire, pneumopathie

d'inhalation

Affections

gastro-intestinales

Douleur abdominale,

diarrhée, nausées, vomissements, dyspepsie

Colite, sécheresse

buccale, stomatite, dysphagie, constipation, gastrite, hémorragie

gastro-intestinale

Pancréatite, péritonite,

iléus, perforation intestinale, incontinence fécale

Affections

hépatobiliaires


Lithiase biliaire


Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Réaction de

photosensibilité, éruption et autres réactions cutanées (dont acné, sécheresse cutanée, dermatite,

prurit), anomalie des ongles

Syndrome

d'érythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie

Dermatite bulleuse

Affections du rein et

Protéinurie, lithiase

Dysurie, hématurie,

Chromaturie, anurie

des voies urinaires

rénale

insuffisance rénale,

pollakiurie, impériosité mictionnelle


Troubles généraux et

anomalies au site d'administration

Asthénie, fatigue,

douleur, œdème

Fièvre

Retard de cicatrisation

Investigations

Allongement de

l'intervalle QTc à l'ECG

Augmentation du taux

sérique d'ASAT et d'ALAT, perte de poids, augmentation de

la créatininémie

Augmentation de

l'hémoglobinémie, amylasémie augmentée

* 13,4% des patients sous vandétanib avaient un QTc (Bazett) ≥ 500 ms comparé à 1,0% des patients sous

placebo. L'allongement du QTcF était > 20 ms chez plus de 91% des patients, > 60 ms chez 35%, > 100 ms chez 1,7%. Huit pour cent des patients ont eu une réduction de dose suite à un allongement du QTc.


** incluant deux décès chez des patients avec un QTc > 550 ms (un lié à un sepsis et un lié à une défaillance cardiaque).


Des événements tels que torsades de pointes, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT.


Des troubles oculaires tels qu'une vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du vandétanib pour le traitement du CMT. Des examens programmés à la lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes (kératopathies en vortex) chez des patients traités. Cependant, des examens de routine à la lampe à fente ne sont pas requis chez les patients recevant le vandétanib.


A des durées d'exposition diverses, les taux d'hémoglobine médians chez les patients traités par le vandétanib ont été augmentés de 0,5-1,5 g/dl par rapport aux valeurs de base.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


Population pédiatrique


Les données de l'étude clinique pédiatrique avec le vandétanib dans le CMT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) obtenues au cours du développement sont limitées à 16 patients âgés de 9 à 17 ans atteints d'un carcinome médullaire thyroïdien héréditaire (Etude IRUSZACT0098). Bien que la taille de la population étudiée soit petite en raison de la rareté du CMT chez les enfants, elles sont considérées comme représentatives de la population cible. Les données de sécurité de cette étude sont cohérentes avec celles obtenues chez les patients adultes atteints de CMT traités par le vandétanib. Les données de tolérance à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.


  • Nasopharyngite
  • Bronchite
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection des voies urinaires
  • Pneumonie
  • Sepsis
  • Grippe
  • Cystite
  • Sinusite
  • Laryngite
  • Folliculite
  • Furoncle
  • Infection fongique
  • Pyélonéphrite
  • Appendicite
  • Infection à staphylocoques
  • Diverticulite
  • Cellulite
  • Abcès abdominal
  • Hypothyroïdie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypocalcémie
  • Hypokaliémie
  • Hypercalcémie
  • Hyperglycémie
  • Déshydratation
  • Hyponatrémie
  • Malnutrition
  • Insomnie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Sensation vertigineuse
  • Tremblement
  • Léthargie
  • Perte de conscience
  • Trouble de l'équilibre
  • Dysgueusie
  • Convulsions
  • Clonus
  • Oedème cérébral
  • Vision trouble
  • Modification structurelle de la cornée
  • Dépôt cornéen
  • Opacité cornéenne
  • Trouble de la vision
  • Halo coloré
  • Photopsie
  • Glaucome
  • Conjonctivite
  • Sécheresse oculaire
  • Kératopathie
  • Cataracte
  • Trouble de l'accommodation
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Allongement de l'intervalle QTc Bazett (> 500 ms)
  • Variation de l'intervalle QTcF
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance cardiaque aiguë
  • Troubles de la fréquence cardiaque
  • Troubles du rythme
  • Altération de la conduction cardiaque
  • Arythmie ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Hypertension
  • Crise hypertensive
  • Affection vasculaire cérébrale ischémique
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Pneumopathie
  • Insuffisance respiratoire
  • Pneumopathie d'inhalation
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Colite
  • Sécheresse buccale
  • Stomatite
  • Dysphagie
  • Constipation
  • Gastrite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Pancréatite
  • Péritonite
  • Iléus
  • Perforation intestinale
  • Incontinence fécale
  • Lithiase biliaire
  • Réaction de photosensibilité
  • Eruption cutanée
  • Acné
  • Sécheresse cutanée
  • Dermatite
  • Prurit cutané
  • Anomalie des ongles
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Alopécie
  • Dermatite bulleuse
  • Protéinurie
  • Lithiase rénale
  • Dysurie
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Pollakiurie
  • Impériosité mictionnelle
  • Chromaturie
  • Anurie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Douleur
  • Oedème
  • Fièvre
  • Retard de cicatrisation
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des ALAT
  • Perte de poids
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de l'hémoglobinémie
  • Amylasémie augmentée
  • Torsades de pointes
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Pneumopathie interstitielle
  • Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Tachycardie
  • Hémorragie intracrânienne

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par vandetanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la dernière prise de traitement.


Grossesse

Les données sur l'utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les stades de la reproduction femelle chez les rats (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d'un traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d'anomalies fœtales ou de fausse couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.


Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des petits à la suite de son administration à des rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.

Fertilité

Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas connus.


Posologie et mode d'administration


Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l'évaluation des électrocardiogrammes (ECG).


Une seule délivrance par prescription est autorisée. Pour une délivrance supplémentaire, une nouvelle prescription est requise.

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s'en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise.

Les patients ne doivent pas prendre une dose double (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.


Les patients traités par Caprelsa doivent avoir en leur possession la Carte d'Alerte pour le Patient et être informés des risques de Caprelsa (voir également la notice).


Posologie pour les patients adultes atteints de CMT

La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.


Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT

L'intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l'initiation du traitement. En cas de toxicité de grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d'une toxicité supérieure ou d'un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG, l'administration du vandétanib doit être au moins temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s'est améliorée au grade CTCAE 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l'allongement de l'intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT

Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.


Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT

Surface corporelle (m2)

Posologie initiale (mg)a

Augmentation posologique (mg)b

en cas de bonne tolérance

après 8 semaines à la posologie initiale

Réduction posologique (mg) c

0,7 - < 0,9

100 tous les deux jours

100 par jour

-

0,9 - < 1,2

100 par jour

Schéma sur 7 jours:

100-200-100-200-100-200-

100

100 tous les deux jours

1,2 - < 1,6

Schéma sur 7 jours: 100-200-100-200-100-

200-100

200 par jour

100 par jour

≥ 1,6

200 par jour

300 par jour

Schéma sur 7 jours:

100-200-100-200-

100-200-100

a La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement.

b Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études cliniques

c Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib

pendant au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l'effet indésirable.


Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT

  • En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre l'administration de vandétanib jusqu'à résolution totale de la toxicité

    ou diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.

    • Les patients traités à la dose initiale (a dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).

    • Les patients traités à une dose augmentée (b dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à la dose initiale (a dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu'à résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).

      En cas de récidive d'un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, l'administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.


      Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de 19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de l'intervalle QTc ne s'observe pas rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


      Durée du traitement

      Le vandétanib peut être administré jusqu'à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l'état tumoral (voir rubrique Effets indésirables).


      Populations particulières de patients Population pédiatrique

      Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l'efficacité de Caprelsa chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Aucune expérience n'est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d'un CMT héréditaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie conformément au nomogramme du Tableau 1. Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.


      Sujet âgé

      Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.


      Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT

      Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère montre que l'exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement jusqu'à 1,5 - 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l'état initial (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec

      300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à 200 mg chez 5 des 6 patients. La dose initiale pourrait être réduite à 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée ; la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le vandétanib est déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.


      Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT

      Aucune expérience sur l'utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale n'est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale :

      • Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale légère.

      • Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 peut être utilisée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible surface corporelle.

      Le vandétanib n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale sévère.


      Insuffisance hépatique

      Les données disponibles sur l'utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d'une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne s'appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n'est pas recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


      Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


      Mode d'administration

      Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l'écraser dans l'eau, remué jusqu'à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d'eau et bu. Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.


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