Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Capécitabine 150.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau :
Croscarmellose sodique (E468)
Cellulose microcristalline (E460)
Hypromellose (E464)
Silice (E551) colloïdale anhydre
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Talc (E553b)
Macrogol 400
Fer oxyde (E172) rouge
Fer oxyde (E172) jaune

Indications thérapeutiques

CAPECITABINE Zentiva est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

CAPECITABINE Zentiva est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

CAPECITABINE Zentiva est indiqué en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

CAPECITABINE Zentiva en association avec le docétaxel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. CAPECITABINE Zentiva est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.

  • Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
  • Cancer colorectal métastatique
  • Cancer gastrique avancé
  • Cancer du sein localement avancé ou métastasique

Contre-indications

·         Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,

·         Hypersensibilité à la substance active, au fluorouracile, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         Pendant la grossesse et l'allaitement,

·         Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,

·         Chez les insuffisants hépatiques sévères,

·         Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),

·         Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

·         Si une contre‑indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

  • Antécédent de réaction sévère et inattendue à une fluoropyrimidine
  • Hypersensibilité capécitabine
  • Hypersensibilité fluorouracile
  • Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Leucopénie sévère
  • Neutropénie sévère
  • Thrombocytopénie sévère
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Patient de moins de 18 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro‑intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main‑pied (érythrodysesthésie palmo‑plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ((≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La capécitabine en monothérapie :

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.

Tableau 4 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système

organe‑classe

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Peu fréquent Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3‑4) ou considéré comme médicalement significatif

Rare / Très rare (Expérience postcommercialisation)

Infections et infestations

 

Infection par le virus de l'herpès

Rhinopharyngite

Infection des voies respiratoires basses

Sepsis

Infection des voies urinaires

Cellulite

Pharyngite

Amygdalite

Candidose buccale

Grippe

Gastroentérite

Infection fongique

Infection

Abcès dentaire

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

 

Lipome

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Neutropénie,

Anémie

Neutropénie fébrile

Pancytopénie

Granulopénie

Thrombopénie

Leucopénie

Anémie hémolytique

Augmentation de l'International Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé

 

Affections du système immunitaire

 

 

Hypersensibilté

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation,

Perte de poids

Diabète

Hypokaliémie

Trouble de l'appétit

Malnutrition

Hypertriglycéridémie

 

Affections psychiatriques

 

Insomnie,

Dépression

Etat confusionnel

Attaque de panique

Humeur dépressive

Diminution de la libido

 

Affections du système nerveux

 

Céphalées,

Léthargie

Vertiges

Paresthésie

Dysgueusie

Aphasie

Troubles de la mémoire

Ataxie

Syncope

Trouble de l'équilibre

Trouble sensoriel

Neuropathie périphérique

Leucoencépha-lopathie

toxique

(très rare)

Affections oculaires

 

Larmoiement

Conjonctivite

Irritation oculaire

Diminution de l'acuité visuelle

Diplopie

Sténose du canal lacrymal (rare), affections cornéennes (rares), kératite (rare), kératite ponctuée (rare)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

 

Vertige, Douleur de l'oreille

 

Affections cardiaques

 

 

Angor instable, Angine de poitrine, Ischémie myocardique, Fibrillation auriculaire, Arythmie, Tachycardie, Tachycardie sinusale, Palpitations

Fibrillation ventriculaire (rare), Allongement de l'intervalle QT (rare), Torsade de pointe (rare), Bradycardie (rare), Vasospasme (rare)

Affections vasculaires

 

 

Thrombophlébite

Thrombose veineuse profonde, Hypertension, Pétéchies, Hypotension, Bouffées de chaleur, Refroidissement des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Dyspnée, Epistaxis, Toux, Rhinorrhée

Embolie pulmonaire, Pneumothorax, Hémoptysie, Asthme, Dyspnée d'effort

Affections gastrointestinales

Diarrhées, Vomissements, Nausées, Stomatites, Douleurs, abdominales

Hémorragie gastrointestinale Constipation, Douleur épigastrique, Dyspepsie, Flatulence, Sécheresse de la bouche

Occlusion intestinale, Ascite, Entérite, Gastrite, Dysphagie, Douleur abdominale basse, Oesophagite, Inconfort abdominal, Reflux gastrooesophagien, Colite, sang dans les selles

 

Affections hépatobiliaires

 

Hyperbilirubinémie, Anomalies biologiques hépatiques

Jaunisse

Insuffisance hépatique (rare), Cholestase hépatique (rare)

 

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Syndrome d'érythrodysesthésie

palmo‑plantaire

Eruption, Alopécie, Erythème, Sécheresse cutanée, Prurit, Hyperpigmentation cutanée, Eruption maculaire, Desquamation cutanée, Dermatite, Trouble de la pigmentation, Atteinte unguéale

Ampoule, Ulcère cutané, Eruption, Urticaire, Réaction de photosensibilité, Erythème palmaire, Oedème facial, Purpura, Syndrome radioinduit

Lupus érythémateux cutané (rare), Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens‑ Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections musculosquelettiques et systémiques

 

Douleur des extrémités, Douleur dorsale, Arthralgies

Oedème des articulations, Douleur osseuse, Douleur faciale, Raideur musculosquelettique, Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Hydronéphrose, Incontinence urinaire, Hématurie, Nycturie, Augmentation de la créatinémie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Hémorragie vaginale

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, Asthénie

Episode fébrile, Œdème périphérique, malaise, Douleur thoracique

Oedème, Frissons, Syndrome pseudogrippal, Tremblements, Augmentation de la température corporelle

 

La capécitabine en association:

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab)‑; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

Système

organe‑classe

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Rare / Très rare (Expérience postcommercialisation)

Infections et infestations

 

Zona

Infection urinaire

Candidose buccale

Infection des voies respiratoires supérieures

Rhinites

Grippe

Infection+

Herpès buccal

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie+

Leucopénie+

Anémie+

Fièvre neutropénique+

Thrombopénie

Aplasie médullaire

Neutropénie fébrile+

 

Affections du système immunitaire

 

Hypersensibilté

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hypokaliémie

Hyponatrémie

Hypomagnésémie

Hypocalcémie

Hyperglycémie

 

Affections psychiatriques

 

Trouble du sommeil

Anxiété

 

Affections du système nerveux

Paresthésie

Dysesthésie

Neuropathies périphériques

Neuropathies sensorielles périphériques

Dysgueusie

Céphalées

Neurotoxicité

Tremblements

Névralgies

Réaction d'hypersensibilité

Hypoesthésie

 

Affections oculaires

Larmoiements

Troubles visuels

Sécheresse oculaire

Douleur oculaire

Diminution de l'acuité visuelle

Vision floue

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Acouphène,

Hypoacousie

 

Affections cardiaques

 

Fibrillation auriculaire,

Ischémie cardiaque/Infarctus

 

Affections vasculaires

Œdème des membres inférieurs

Hypertension

Embolie et thromboses+

Bouffées vasomotrices

Hypotension

Poussée hypertensive

Bouffées de chaleur

Phlébite

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Angine, Dysesthésie pharyngée

Hoquet, Douleur pharyngo‑laryngée, Dysphonie

 

Affections gastro‑intestinales

Constipation

Hémorragie gastrointestinale haute

 

Dyspepsie

Ulcération buccale

Gastrite

Distension abdominale

reflux gastrooesophagien

Douleur buccale

Dysphagie

Rectorragie

Douleur abdominale basse

Dysesthésie buccale

Paresthésie buccale

Hypoesthésie buccale

Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

 

Fonction hépatique anormale

 

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Alopécie

Troubles unguéaux

Hyperhidrose

Eruption érythémateuse

Urticaire

Sueurs nocturnes

 

Affections musculo‑squelettiques et systémiques

Myalgie

Arthralgie

Douleur des extrémités

Douleur de la mâchoire

Spasmes musculaires

Trismus

Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Hématurie

Protéinurie

Diminution de la clairance rénale de la créatinine

Dysurie

Insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (rare)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie

Faiblesse

Léthargie+

Intolérance à la fièvre

Inflammation des muqueuses

Douleur des membres

Douleur, Frissons

Douleur thoracique

Syndrome pseudo‑grippal

Fièvre+

Réaction liée à la perfusion

Réaction liée à l'injection

Douleur au site de perfusion

Douleur au site d'injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

Contusion

 

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3‑4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

·         Syndrome main‑pied (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Lors de l'administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main‑pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main‑pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main‑pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43%) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main‑pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).

·         Diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi):

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin.

Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

·         Cardiotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

·         Encéphalopathie :

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, citée ci‑dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

·         Patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine /docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine/docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d'une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main‑pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

·         Sexe :

Les résultats d'une méta‑analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main‑pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

·         Insuffisants rénaux (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance‑Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Infection par le virus de l'herpès
  • Rhinopharyngite
  • Infection des voies respiratoires basses
  • Sepsis
  • Infection urinaire
  • Cellulite infectieuse
  • Pharyngite
  • Amygdalite
  • Candidose buccale
  • Grippe
  • Gastro-entérite
  • Infection fongique
  • Infection
  • Abcès dentaire
  • Lipome
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Pancytopénie
  • Granulopénie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Anémie hémolytique
  • Augmentation de l'International Normalised Ratio
  • Temps de prothrombine prolongé
  • Hypersensibilité
  • Anorexie
  • Déshydratation
  • Perte de poids
  • Diabète
  • Hypokaliémie
  • Trouble de l'appétit
  • Malnutrition
  • Hypertriglycéridémie
  • Insomnie
  • Dépression
  • Etat confusionnel
  • Attaque de panique
  • Humeur dépressive
  • Diminution de la libido
  • Céphalée
  • Vertige
  • Léthargie
  • Paresthésie
  • Dysgueusie
  • Aphasie
  • Trouble de la mémoire
  • Ataxie
  • Syncope
  • Trouble de l'équilibre
  • Trouble sensoriel
  • Neuropathie périphérique
  • Leuco-encéphalopathie toxique aiguë
  • Larmoiement
  • Conjonctivite
  • Irritation oculaire
  • Diminution de l'acuité visuelle
  • Diplopie
  • Sténose du canal lacrymal
  • Affection cornéenne
  • Kératite
  • Kératite ponctuée
  • Vertige labyrinthique
  • Douleur de l'oreille
  • Angor instable
  • Angine de poitrine
  • Ischémie myocardique
  • Fibrillation auriculaire
  • Arythmie
  • Tachycardie
  • Tachycardie sinusale
  • Palpitation
  • Fibrillation ventriculaire
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Torsades de pointes
  • Bradycardie
  • Vasospasme
  • Thrombophlébite
  • Thrombose veineuse profonde
  • Hypertension
  • Pétéchie
  • Hypotension
  • Bouffées de chaleur
  • Refroidissement des extrémités
  • Dyspnée
  • Epistaxis
  • Toux
  • Rhinorrhée
  • Embolie pulmonaire
  • Pneumothorax
  • Hémoptysie
  • Asthme
  • Dyspnée d'effort
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Stomatite
  • Douleur abdominale
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Constipation
  • Douleur épigastrique
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Sécheresse de la bouche
  • Occlusion intestinale
  • Ascite
  • Entérite
  • Gastrite
  • Dysphagie
  • Douleur abdominale basse
  • Oesophagite
  • Inconfort abdominal
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Colite
  • Sang dans les selles
  • Hyperbilirubinémie
  • Anomalies biologiques hépatiques
  • Jaunisse
  • Insuffisance hépatique
  • Cholestase hépatique
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Erythème cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Prurit cutané
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Eruption maculeuse
  • Desquamation cutanée
  • Dermatite
  • Trouble de la pigmentation
  • Atteinte unguéale
  • Ampoule cutanée
  • Ulcère cutané
  • Urticaire
  • Réaction de photosensibilité
  • Erythème palmaire
  • Oedème facial
  • Purpura
  • Lésions liées à la radiothérapie
  • Lupus érythémateux cutané
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Douleur des extrémités
  • Douleur dorsale
  • Arthralgie
  • Oedème des articulations
  • Douleur osseuse
  • Douleur faciale
  • Raideur musculosquelettique
  • Faiblesse musculaire
  • Hydronéphrose
  • Incontinence urinaire
  • Hématurie
  • Nycturie
  • Augmentation de la créatinémie
  • Hémorragie vaginale
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Episode fébrile
  • Oedème périphérique
  • Malaise
  • Douleur thoracique
  • Oedème
  • Frissons
  • Syndrome pseudo-grippal
  • Tremblement
  • Augmentation de la température corporelle
  • Zona
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Rhinite
  • Herpès oral
  • Fièvre neutropénique
  • Aplasie médullaire
  • Diminution de l'appétit
  • Hyponatrémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypocalcémie
  • Hyperglycémie
  • Trouble du sommeil
  • Anxiété
  • Dysesthésie
  • Neuropathie sensorielle périphérique
  • Neurotoxicité
  • Névralgie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Hypoesthésie
  • Trouble visuel
  • Sécheresse oculaire
  • Douleur oculaire
  • Vision floue
  • Acouphène
  • Hypo-acousie
  • Infarctus du myocarde
  • Oedème des membres inférieurs
  • Embolie
  • Thrombose
  • Bouffées vasomotrices
  • Poussée hypertensive
  • Phlébite
  • Angine
  • Dysesthésie pharyngée
  • Hoquet
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Dysphonie
  • Ulcération buccale
  • Distension abdominale
  • Douleur buccale
  • Rectorragie
  • Paresthésie buccale
  • Hypoesthésie orale
  • Hyperhidrose
  • Eruption érythémateuse
  • Sueurs nocturnes
  • Myalgie
  • Douleur de la mâchoire
  • Spasme musculaire
  • Trismus
  • Protéinurie
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Dysurie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Faiblesse
  • Intolérance à la température
  • Inflammation des muqueuses
  • Douleur des membres
  • Douleur
  • Réaction liée à la perfusion
  • Douleur au site de perfusion
  • Douleur au site d'injection
  • Contusion
  • Cardiomyopathie
  • Insuffisance cardiaque
  • Mort subite
  • Extrasystole ventriculaire
  • Encéphalopathie
  • Choc cardiogénique
  • Anomalie électrocardiographique

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme :

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine‑; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre‑indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de CAPECITABINE ZENTIVA sur la fécondité. Les études pivotales de CAPECITABINE ZENTIVA ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE ZENTIVA doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anticancéreux.

Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de CAPECITABINE ZENTIVA en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800‑1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'association avec l'irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l'irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. L'ajout du bevacizumab n'a pas d'effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu'un antiémétique doivent être débutés avant l'administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l'oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

Dans le cancer du sein métastatique, en association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine est de 1250 mg/m², deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de CAPECITABINE ZENTIVA

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²

 

Dose de 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

 

Dose pleine 100%

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75%)

Réduction de dose (50%)

1250 mg/m2

950 mg/m2

625 mg/m2

Surface corporelle (m2)

Dose par prise (mg)

150 mg

500 mg

Dose par prise (mg)

Dose par prise (mg)

≤ 1,26

1500

3

1150

800

1,27 ‑1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

≥ 2,19

2800

2

5

2150

1450

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

 

Dose de 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

 

Dose pleine 100%

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75%)

Réduction de dose (50%)

1000 mg/m2

750 mg/m2

500 mg/m2

Surface corporelle (m2)

Dose par prise (mg)

150 mg

500 mg

Dose par prise (mg)

Dose par prise (mg)

≤ 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 ‑1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

≥ 2,19

2300

2

4

1750

1100

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle‑ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la capécitabine devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d'adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Grades de toxicité

Modification de la dose au cours d'un cycle de traitement

Ajustement posologique pour le cycle suivant/dose (% de la dose initiale)

Grades*

• Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

• Grade 2

1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1

100%

2ème apparition

75%

3ème apparition

50%

4ème apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

• Grade 3

1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1

75%

2ème apparition

50%

3ème apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

• Grade 4

1ère apparition

Arrêter le traitement définitivement ou si le médecin juge qu'il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0‑1

50%

2ème apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des traitements anticancéreux de l'US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main‑pied et l'hyperbilirubinémie, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Hématologie :

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci‑dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s), alors l'administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association :

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci‑dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :        

·         Insuffisance hépatique : Les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

·         Insuffisance rénale : La capécitabine est contre‑indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30‑50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51‑80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci‑dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par Capécitabine Zentiva doit être interrompu. Ces recommandations d'adaptation de posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l'association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci‑dessous).

·         Chez le sujet âgé : En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque la capécitabine a été associée à d'autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

o   En association avec le docétaxel : une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d'administration

Les comprimés de CAPECITABINE ZENTIVA doivent être avalés avec de l'eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

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