Composition

(exprimée par : Stylo prérempli)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Exénatide 2.0 mg
Après mise en suspension, chaque stylo délivre une dose de 2 mg dans 0,65 ml.
EXCIPIENTS
Poudre :
Poly (DL lactide-co-glycolide)
Saccharose
Solvant :
Carmellose sodique
Sodium chlorure
Polysorbate 20
Dihydrogénophosphate de sodium , monohydraté
Phosphate de disodium , heptahydraté
Eau pour injections
Sodium hydroxyde (E524) (pour l'ajustement du pH)

Indications thérapeutiques

Bydureon est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association :

• à la metformine

• aux sulfamides hypoglycémiants

• aux thiazolidinediones

• à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant

• à la metformine et une thiazolidinedione

chez les adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.

  • Diabète de type 2

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Hypersensibilité exénatide
  • Diabète de type 1
  • Acidocétose
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Femme envisageant une grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Patient de moins de 18 ans
  • Voie IV
  • Voie IM
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Maladie gastro-intestinale sévère

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement gastro-intestinaux (nausées qui étaient l'effet indésirable le plus fréquent et qui étaient associées à l'initiation du traitement et qui diminuaient avec le temps, et des diarrhées). Par ailleurs, des réactions au site d'injection (prurits, nodules, érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et des céphalées ont été observées. La plupart des effets indésirables associés à l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée étaient d'intensité légère à modérée.

 

Depuis que l'exénatide à libération immédiate a été mis sur le marché, l'évènement pancréatite aiguë a été rapporté avec une fréquence indéterminée et l'événement insuffisance rénale aiguë a été rapporté peu fréquemment (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les fréquences des effets indésirables de l'exénatide à libération prolongée identifiés à partir des études cliniques et des notifications spontanées (non observés dans les essais cliniques, fréquence indéterminée) sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous.

 

Les données sources des essais cliniques de l'exénatide comprennent 18 essais contrôlés versus placebo, 21 essais versus comparateur actif et 2 essais en ouvert. Les traitements de base incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione ou une association de traitements hypogycémiants oraux.

 

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Tableau 1: Effets indésirables de l'exénatide à libération prolongée identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées

 

Classe de système d'organes /Effets indésirables

Fréquence de survenue

 

 

Très

fréquent

Fréquent

Peu

fréquent

Rare

Très

rare

Fréquence

indéterminée

 

Affections du système immunitaire

 

 

Réaction

anaphylactique

 

 

 

X1

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Hypoglycémie (avec un sulfamide hypoglycémiant)

X1

 

 

 

 

 

 

Diminution de l'appétit

 

X1

 

 

 

 

 

Déshydratation

 

 

X1

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

Céphalées

 

X1

 

 

 

 

Sensation vertigineuse

 

X1

 

 

 

 

Dysgueusie

 

 

X1

 

 

 

Somnolence

 

 

X1

 

 

 

Affections gastrointestinales

 

Obstruction intestinale

 

 

X1

 

 

 

Pancréatite aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

 

 

 

 

X2

Nausées

X1

 

 

 

 

 

Vomissements

 

X1

 

 

 

 

Diarrhée

X1

 

 

 

 

 

Dyspepsie

 

X1

 

 

 

 

Douleur abdominale

 

X1

 

 

 

 

Reflux gastrooesophagien

 

X1

 

 

 

 

Distension abdominale

 

X1

 

 

 

 

Eructation

 

 

X1

 

 

 

Constipation

 

X1

 

 

 

 

Flatulence

 

X1

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

 

Eruption maculopapulaire

 

 

 

 

 

X2

Prurit, et / ou urticaire

 

X1

 

 

 

 

Oedème

angioneurotique

 

 

 

 

 

X2

Abcès et cellulite au site d'injection

 

 

 

 

 

X2

Hyperhidrose

 

 

X1

 

 

 

Alopécie

 

 

X1

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Altération de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d'une insuffisance rénale chronique, atteinte rénale, augmentation de la créatinine sérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

 

X1

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Prurit au site d'injection

 

X1

 

 

 

 

Fatigue

 

X1

 

 

 

 

Erythème au site d'injection

 

X1

 

 

 

 

Eruption au site d'injection

 

 

X1

 

 

 

 

Asthénie

 

X1

 

 

 

 

 

Nervosité

 

 

 

X1

 

 

 

Investigations

 

 

INR augmenté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

 

 

 

 

X2

 

1     Fréquence établie à partir de la base de données des études à long terme terminées d'efficacité et de sécurité de l'exénatide à libération prolongée. N total = 2868, (patients sous sulfamide hypoglycémiant n = 1002)

2     Fréquence établie à partir des données issues des notifications spontanées de l'exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu).

 

Description des effets indésirables sélectionnés

 

Hypoglycémie

L'incidence des hypoglycémies était augmentée quand l'exénatide à libération prolongée était associé à un sulfamide hypoglycémiant (24,0 % versus 5,4 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Afin de réduire le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'exénatide à libération prolongée était associé à une incidence des épisodes d'hypoglycémie significativement plus faible que l'insuline basale chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % versus 19 %) et chez les patients recevant également un traitement par metformine plus sulfamide hypoglycémiant (20 % versus 42 %).

 

A travers 11 études, la plupart des épisodes (99,9 % n=649) d'hypoglycémie étaient mineurs, et résolus avec une administration orale d'hydrate de carbone. Une hypoglycémie majeure a été rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/l) et a nécessité une assistance avec un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l'effet indésirable.

 

Nausées

L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées. D'une façon générale, 20 % des patients traités avec l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins un épisode de nausées comparé à 34 % des patients traités avec l'exénatide à libération immédiate. La plupart des épisodes de nausées étaient d'intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.

 

Dans l'étude contrôlée sur 30 semaines, l'incidence des sorties d'études pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée, de 5 % chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate. Dans les différents groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude étaient des nausées et des vomissements. Les sorties d'étude liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement < 1 % des patients traités par l'exénatide à libération prolongée et 1 % des patients traités par l'exénatide à libération immédiate.

 

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée comparé aux patients traités par un comparateur (16 % versus 2 à 7 %) durant la phase contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d'injection ont généralement été d'intensité légère et n'ont d'ordinaire pas conduit à une sortie d'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement symptomatique pour les soulager, tout en continuant le traitement. Un autre site d'injection doit être utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures. En postcommercialisation, des cas d'abcès et de cellulite au site d'injection ont été rapportés.

 

Des petits nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés très fréquemment au cours des études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide- co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, n'influaient pas sur la participation à l'étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines.

 

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients traités par l'exénatide à libération prolongée peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d'anticorps a diminué au cours du temps.

 

La présence d'anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un patient donné.

 

Dans les études cliniques avec l'exénatide à libération prolongée, approximativement 45 % des patients avaient un faible taux d'anticorps anti-exénatide à la fin de l'étude. Globalement le pourcentage de patients avec anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le contrôle glycémique (HbA1c) était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En moyenne dans les études de phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d'anticorps. La réponse glycémique à l'exénatide à libération prolongée était absente à la fin de la période contrôlée des études pour une partie d'entre eux ; 2,6 % des patients avec un taux élevé d'anticorps n'ont pas eu d'amélioration de la glycémie alors que 1,6 % des patients sans anticorps n'ont pas non plus présenté d'amélioration de la glycémie.

 

Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d'injection (par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d'effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.

 

Au cours de l'étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l'incidence des réactions au site d'injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée. Ces réactions étaient moins fréquemment observées chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux avec un taux d'anticorps plus élevé.

 

L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

 

Perte de poids rapide

Dans une étude à 30 semaines, approximativement 3 % (n=4/148) des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids supérieure à 1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d'étude consécutives).

 

Augmentation de la fréquence cardiaque

Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l'analyse poolée des études cliniques avec l'exénatide à libération prolongée. Quinze pour cent des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm ; environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Réaction anaphylactique
  • Hypoglycémie
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Dysgueusie
  • Somnolence
  • Obstruction intestinale
  • Pancréatite aiguë
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Distension abdominale
  • Eructation
  • Constipation
  • Flatulence
  • Eruption maculopapuleuse
  • Prurit cutané
  • Urticaire
  • Oedème angioneurotique
  • Abcès au point d'injection
  • Cellulite au point d'injection
  • Hyperhidrose
  • Alopécie
  • Altération de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Aggravation d'une insuffisance rénale chronique
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • Prurit au site d'injection
  • Fatigue
  • Erythème au site de l'injection
  • Eruption au site d'injection
  • Asthénie
  • Nervosité
  • Augmentation de l'INR
  • Réaction au site d'injection
  • Nodule sous-cutané au point d'injection
  • Anticorps anti-exénatide
  • Rougeur au site d'injection
  • Démangeaison
  • Diminution du poids
  • Fréquence cardiaque augmentée

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

En raison de la longue période d'élimination de l'exénatide à libération prolongée, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par l'exénatide à libération prolongée. L'exénatide à libération prolongée devra être interrompu au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'utilisation d'insuline est alors recommandée.

 

Allaitement

Aucune donnée n'existe sur l'excrétion de l'exénatide dans le lait humain. L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

 

Fécondité

Aucune étude de fécondité n'a été conduite chez l'homme.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 mg d'exénatide une fois par semaine.

 

Chez les patients passant du traitement par l'exénatide à libération immédiate (Byetta) à l'exénatide à libération prolongée, il peut être observé des augmentations transitoires de la glycémie. La situation s'améliore généralement dans les deux premières semaines qui suivent l'initiation du traitement.

 

Quand l'exénatide à libération prolongée est associé à un traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie. Quand l'exénatide à libération prolongée est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'exénatide à libération prolongée doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de l'administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la dose suivante soit administrée au moins un jour (24 heures) plus tard. L'exénatide à libération prolongée peut être administré à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

 

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible. Pour l'injection suivante, les patients peuvent reprendre leur jour établi d'injection. Cependant, une seule injection peut être effectuée dans une période de 24 heures.

 

L'utilisation de l'exénatide à libération prolongée ne nécessite pas d'autosurveillance supplémentaire. L'autosurveillance glycémique peut être nécessaire afin d'ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants.

 

Si un traitement hypoglycémiant différent est initié après l'arrêt de l'exénatide à libération prolongée , la libération prolongée du produit doit être prise en compte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. Cependant, la fonction rénale du patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l'âge (voir Patients avec une atteinte de la fonction rénale). L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une atteinte légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). L'expérience clinique chez les patients ayant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez ces patients.

 

L'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients avec une pathologie rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'exénatide à libération prolongée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

 

Mode d'administration

L'exénatide à libération prolongée est à administrer par le patient lui-même. Chaque stylo doit être utilisé par une personne uniquement et une seule fois.

 

Avant l'initiation d'exénatide à libération prolongée, il est fortement recommandé que les patients et les soignants soient forrmés par leur professionnel de santé. Le « Manuel d'utilisation », fourni à l'intérieur de la boîte, doit être suivi attentivement.

 

Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse, ou l'arrière du bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant.

Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et le « Manuel d'utilisation ».

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