Composition

(exprimée par : ml solution reconstituée)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Interféron bêta-1b recombinant**250.0 µg*
*(8,0 millions d'UI).
**produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli.
Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d'interféron bêta-1b recombinant (9,6 millions d'UI).
EXCIPIENTS
Flacon (poudre pour solution injectable) :
Albumine humaine
Mannitol (E421)
Solvant : [solution de chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54% p/v)]
Sodium chlorure
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines d'Escherichia coli

Indications thérapeutiques

Betaferon est indiqué dans le traitement

• Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.

• Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

  • Evénement unique démyélinisant suggérant une sclérose en plaques
  • Sclérose en plaques rémittente-récurrente
  • Sclérose en plaques secondairement progressive

Contre-indications

- Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

- Patient ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'interféron β naturel ou recombinant, à l'albumine humaine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

- Décompensation d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

  • Hypersensibilité interféron bêta
  • Hypersensibilité albumine humaine
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Dépression sévère
  • Idée suicidaire
  • Décompensation d'une insuffisance hépatique
  • Enfant de moins de 12 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d'injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d'injection sont fréquentes après l'administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, changement de coloration de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) de Betaferon. Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d'augmenter la tolérance au Betaferon (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence des réactions au point d'injection peut être réduite avec l'utilisation d'un autoinjecteur.

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La liste d'événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance lors d'un traitement par Betaferon (Tableau 2 : fréquences - lorsque celles-ci sont connues - établies sur la base des essais cliniques poolés [très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000]). L'expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d'éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n'auraient pas été observés.

 

Tableau1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d'incidence ≥ 10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10% mais statistiquement significatifs, rapportés dans les essais cliniques.

 

Classe de systèmes d'organes

Événements indésirables cliniques et biologiques

Événement unique évocateur d'une sclérose en plaques (BENEFIT) #

Sclérose en plaques secondairement progressive (Etude

européenne)

Sclérose en plaques secondairement progressive (Etude nord-américaine)

Sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente

 

Betaferon 250 microgrammes (Placebo)

n=292 (n=176)

Betaferon 250 microgrammes (Placebo)

n=360 (n=358)

Betaferon 250 microgrammes (Placebo)

n=317(n=308)

Betaferon 250 microgrammes (Placebo)

n=124 (n=123)

Infections et infestations

Infection

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcès

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Baisse de la numération des lymphocytes (<1 500/mm3) x A °

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

Baisse de la numération des neutrophiles (<1 500/mm3) x A * °

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

Baisse de la numération des leucocytes (<3 000/mm3) x A * °

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

Lymphadénopathie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de la glycémie (<55 mg/dL) x

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15% (13%)

Affections psychiatriques

Dépression

10% (11%)

24% (31%)

44% (41%)

25% (24%)

Anxiété

3% (5%)

6% (5%)

10% (11%)

15% (13%)

Affections du système nerveux

Céphalées A

27% (17%)

47% (41%)

55% (46%)

84% (77%)

Vertiges

3% (4%)

14% (14%)

28% (26%)

35% (28%)

Insomnie

8% (4%)

12% (8%)

26% (25%)

31% (33%)

Migraine

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12% (7%)

Paresthésie

16% (17%)

35% (39%)

40% (43%)

19% (21%)

Affections oculaires

Conjonctivite

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12% (10%)

Vision anormale A

3% (1%)

11% (15%)

11% (11%)

7% (4%)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Douleurs auriculaires

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16% (15%)

Affections cardiaques

Palpitations *

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Affections vasculaires

Vasodilatation

0% (0%)

6% (4%)

13% (8%)

18% (17%)

Hypertension °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Infection des voies respiratoires supérieures

18% (19%)

3% (2%)

 

 

Sinusite

4% (6%)

6% (6%)

16% (18%)

36% (26%)

Majoration de la toux

2% (2%)

5% (10%)

11% (15%)

31% (23%)

Dyspnée *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

4% (2%)

7% (10%)

21% (19%)

35% (29%)

Constipation

1% (1%)

12% (12%)

22% (24%)

24% (18%)

Nausées

3% (4%)

13% (13%)

32% (30%)

48% (49%)

Vomissements A

5% (1%)

4% (6%)

10% (12%)

21% (19%)

Douleurs abdominales °

5% (3%)

11% (6%)

18% (16%)

32% (24%)

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l'alanine amino-transférase (SGPT> 5 fois la valeur initiale) x A * °

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19% (6%)

Augmentation de l'aspartate amino-transférase (SGOT> 5

fois la valeur initiale) x A * °

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés

1% (0%)

4% (4%)

19% (17%)

6% (8%)

Erythème (rash) A °

11% (3%)

20% (12%)

26% (20%)

27% (32%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Hypertonie °

2% (1%)

41% (31%)

57% (57%)

26% (24%)

Myalgie * °

8% (8%)

23% (9%)

19% (29%)

44% (28%)

Fatigue musculaire

2% (2%)

39% (40%)

57% (60%)

13% (10%)

Lombalgies

10% (7%)

26% (24%)

31% (32%)

36% (37%)

Douleurs au niveau des extrémités

6% (3%)

14% (12%)

 

0% (0%)

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinaire

1% (1%)

4% (6%)

15% (13%)

 

Protéinurie positive (> 1+) x

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

Pollakiurie

1% (1%)

6% (5%)

12% (11%)

3% (5%)

Incontinence urinaire

1% (1%)

8% (15%)

20% (19%)

2% (1%)

Miction impérieuse

1% (1%)

8% (7%)

21% (17%)

4% (2%)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysménorrhée

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18% (11%)

Troubles menstruels *

1% (2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Métrorragie

2% (0%)

12% (6%)

10% (10%)

15% (8%)

Impuissance

1% (0%)

7% (4%)

10% (11%)

2% (1%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réaction au site d'injection (de différents types) A * ° §

52% (11%)

78% (20%)

89% (37%)

85% (37%)

Nécrose au site d'injection * °

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

Syndrome pseudo-grippal & A * °

44% (18%)

61% (40%)

43% (33%)

52% (48%)

Fièvre A * °

13% (5%)

40% (13%)

29% (24%)

59% (41%)

Douleurs

4% (4%)

31% (25%)

59% (59%)

52% (48%)

Douleurs thoraciques °

1% (0%)

5% (4%)

15% (8%)

15% (15%)

Œdèmes périphériques

0% (0%)

7% (7%)

21% (18%)

7% (8%)

Asthénie *

22% (17%)

63% (58%)

64% (58%)

49% (35%)

Frissons A * °

5% (1%)

23% (7%)

22% (12%)

46% (19%)

Sueurs *

2% (1%)

6% (6%)

10% (10%)

23% (11%)

Malaise général *

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15% (3%)

x Modifications biologiques

A Relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05

* Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP de forme rémittente-récurrente

° Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive

§ Les réactions (de tout type) au point d'injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d'injection, c'est-à-dire : hémorragie au point d'injection, hypersensibilité au point d'injection, inflammation au point d'injection, masse au point d'injection, nécrose au point d'injection, douleur au point d'injection, réaction au point d'injection, oedème au point d'injection et atrophie au point d'injection.

& Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.

# Pendant l'étude de suivi BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n'a été observée.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

 

Tableau 2 : Effets indésirables signalés depuis la commercialisation de Betaferon (fréquences -lorsque celles- ci sont connues - calculées à partir des données des essais cliniques poolés, N = 1 093).

 

Classe de

systèmes

d'organes

Très fréquent (≥ 1/10) 1

Fréquent

(≥ 1/100,

< 1/10) 1

Peu fréquent

(≥ 1/1 000,

< 1/100) 1

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000) 1

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Anémie

Thrombocytopénie

Microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique3

 

Affections du système immunitaire

 

 

 

Réactions anaphylactiques

Syndrome de fuite capillaire en cas de gammapathie monoclonale préexistante2

Affections endocriniennes

 

Hypothyroïdie

 

Hyperthyroïdie, Troubles thyroïdiens

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Prise de poids, Perte de poids

Augmentation de la triglycéridémie

Anorexie2

 

Affections psychiatriques

 

Confusion

Tentative de suicide (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Instabilité émotionnelle

 

 

Affections du système nerveux

 

 

Convulsions

 

 

Affections cardiaques

 

Tachycardie

 

Cardiomyopathie2

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

Bronchospasme2

 

Affections gastro­intestinales

 

 

 

Pancréatite

 

Affections hépatobiliaires

 

Augmentation de la bilirubinémie

Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase (γGT), Hépatite

Atteinte hépatique (y compris hépatite), Insuffisance hépatique2

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Urticaire,

Prurit,

Alopécie

Changement de coloration de la peau

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Syndrome

néphrotique,

glomérulosclérose

voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), 2

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Ménorragie

 

 

 

1 Fréquences établies sur la base des essais cliniques poolés (très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000).

2 Effets indésirables signalés uniquement depuis la commercialisation de Betaferon

3 Effet de classe pour les médicaments contenant de l'interféron bêta (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Abcès
  • Diminution du taux de lymphocytes
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des leucocytes
  • Lymphadénopathie
  • Baisse de la glycémie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Vertige
  • Insomnie
  • Migraine
  • Paresthésie
  • Conjonctivite
  • Vision anormale
  • Douleur auriculaire
  • Palpitation
  • Vasodilatation
  • Hypertension
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Sinusite
  • Majoration de la toux
  • Dyspnée
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Trouble cutané
  • Erythème
  • Hypertonie
  • Myalgie
  • Fatigue musculaire
  • Lombalgie
  • Douleur des extrémités
  • Rétention urinaire
  • Protéinurie
  • Pollakiurie
  • Incontinence urinaire
  • Miction impérieuse
  • Dysménorrhée
  • Métrorragie
  • Impuissance
  • Réaction au point d'injection
  • Hémorragie au point d'injection
  • Hypersensibilité au point d'injection
  • Inflammation au point d'injection
  • Masse au point d'injection
  • Douleur au point d'injection
  • Oedème au point d'injection
  • Atrophie au point d'injection
  • Nécrose au point d'injection
  • Syndrome pseudogrippal
  • Fièvre
  • Douleur
  • Douleur thoracique
  • Oedème périphérique
  • Asthénie
  • Frissons
  • Sueurs
  • Malaise général
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Réaction anaphylactique
  • Syndrome de fuite capillaire
  • Hypothyroïdie
  • Hyperthyroïdie
  • Trouble thyroïdien
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Augmentation de la triglycéridémie
  • Anorexie
  • Confusion
  • Tentative de suicide
  • Instabilité émotionnelle
  • Convulsions
  • Tachycardie
  • Cardiomyopathie
  • Bronchospasme
  • Pancréatite
  • Augmentation de la bilirubinémie
  • Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
  • Hépatite
  • Atteinte hépatique
  • Urticaire
  • Prurit
  • Alopécie
  • Décoloration cutanée
  • Arthralgie
  • Syndrome néphrotique
  • Glomérulosclérose segmentaire focale avec collapsus
  • Ménorragie

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d'une augmentation du risque d'avortement spontané. L'initiation du traitement par Betaferon est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

 

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours de l'utilisation de Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l'arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d'une poussée sévère après arrêt de Betaferon dans le cas d'une grossesse doit être évalué par rapport à l'augmentation possible du risque d'avortement spontané.

 

Allaitement

On ne sait pas si l'interféron β-1b est excrété dans le lait maternel. Pour éviter tout risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement par Betaferon.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

 

Posologie

 

Adultes

La dose de Betaferon recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) contenus dans 1 mL de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Population pédiatrique

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l'adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d'UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l'adulte. Il n'existe pas d'information chez l'enfant de moins de 12 ans. Par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population.

 

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.

 

La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 mL) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 microgrammes (1,0 mL) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 mL) tous les deux jours devra être atteinte.

 

Un coffret d'initiation au traitement composé de 4 sets de 3 injections est disponible pour couvrir la période d'augmentation progressive des doses. Ce coffret répond aux besoins du patient pour les 12 premières injections. Chaque set de 3 injections porte une couleur différente (voir rubrique Nature et contenu de l'emballage extérieur).

 

Tableau A : Schéma d'augmentation progressive de dose *

Jour de traitement

Dose

Volume

1, 3, 5

62,5 microgrammes

0,25 mL

7, 9, 11

125 microgrammes

0,5 mL

13, 15, 17

187,5 microgrammes

0,75 mL

19, 21, 23 et les jours suivants

250 microgrammes

1,0 mL

* La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif.

 

La dose optimale n'a pas été clairement déterminée.

 

En l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). On dispose de données de suivi dans les conditions d'un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l'efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d'un maintien de l'efficacité de Betaferon sur l'ensemble de cette période. Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans.

 

Le traitement n'est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s'étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.

 

Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d'ACTH en un an de traitement par Betaferon.

 

Mode d'administration

 

Pour injection sous-cutanée.

 

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

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