Composition

(exprimée par : ml)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Follitropine alfa * (équivalent à 44 microgrammes)600.0 UI
*hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l'ADN recombinant.
Chaque stylo prérempli délivre 300 UI (équivalant à 22 microgrammes) dans 0,5 ml.
Le pH de la solution est de 6,7 à 7,3.
EXCIPIENTS
Poloxamère 188
Saccharose
Méthionine
Phosphate disodique dihydraté
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphorique acide
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

  • Anovulation (y compris syndrome des ovaires polykystiques, SOPK) chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

  • Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les patientes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes (TITG) et le transfert intratubaire de zygotes (TITZ).

  • L'utilisation de la follitropine alfa, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est recommandée pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l.

    Chez les hommes adultes

  • La follitropine alfa est indiquée pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

  • Anovulation (y compris SOPK)
  • Superovulation dans le cadre des AMP
  • Anovulation en cas de déficit sévère en LH et FSH
  • Stimulation de la spermatogenèse en cas d'hypogonadisme hypogonadotrophique

Contre-indications

  • hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

  • tumeur hypothalamique ou hypophysaire

  • hypertrophie de l'ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

  • saignements gynécologiques d'étiologie inconnue

  • carcinome ovarien, utérin ou mammaire.

    La follitropine alfa ne doit pas être utilisée si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

  • insuffisance ovarienne primaire

  • malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

  • fibrome utérin incompatible avec une grossesse

  • insuffisance testiculaire primaire.

  • Hypersensibilité follitropine alfa
  • Tumeur hypothalamique
  • Tumeur hypophysaire
  • Hypertrophie ovarienne non imputable à un syndrome des ovaires polykystiques
  • Kystes de l'ovaire non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques
  • Saignement gynécologique d'étiologie inconnue
  • Carcinome ovarien
  • Carcinome utérin
  • Carcinome mammaire
  • Insuffisance ovarienne primaire
  • Malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse
  • Fibrome utérin incompatible avec une grossesse
  • Insuffisance testiculaire primaire
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d'injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection).

Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) d'intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d'intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en fonction de leurs fréquences selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ,Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Fréquence chez la femme

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l'asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : Kystes ovariens

Fréquent : SHO d'intensité légère à modérée (et symptomatologie associée)

Peu fréquent : SHO d'intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Rare : Complication d'un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Réactions au site d'injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection)

Fréquence chez l'homme

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l'asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration‌‌‌

Très fréquent : Réactions au site d'injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection)

Investigations

Fréquent : Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Céphalée
  • Accident thrombo-embolique
  • SHO
  • Aggravation de l'asthme
  • Douleur abdominale
  • Distension abdominale
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Kyste ovarien
  • Complication d'un SHO
  • Douleur au site d'injection
  • Erythème au site de l'injection
  • Hématome au site d'injection
  • Oedème au site d'injection
  • Irritation au site d'injection
  • Acné
  • Gynécomastie
  • Varicocèle
  • Prise de poids

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'indication à utiliser la follitropine alfa pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de femmes enceintes exposées (moins de 300 grossesses) n'ont pas mis en évidence de malformation, ni de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né dues à la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la follitropine alfa.

Allaitement

La follitropine alfa n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

La follitropine alfa est indiqué en cas d'infertilité (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Posologie et mode d'administration

Tout traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Les patients doivent recevoir un nombre suffisant de stylos pour la durée de leur traitement et être formés aux techniques d'injection appropriées.

Posologie

Les doses recommandées pour la follitropine alfa correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L'évaluation clinique de la follitropine alfa montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des essais cliniques comparatifs ont montré qu'en moyenne, avec la follitropine alfa, les patients ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale de follitropine alfa inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d'optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d'une hyperstimulation ovarienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

La follitropine alfa peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence à 14 jours d'intervalle, si nécessaire, afin d'obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n'a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de follitropine alfa. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d'obtenir une croissance folliculaire multipleavant une fécondation in vitro ou d'autres techniques d'assistance médicale à la procréation.

Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l'administration de 150 à 225 UI de follitropine alfa par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d'estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente qui n'est habituellement pas supérieur à 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de follitropine alfa pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la

sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l'administration de follitropine alfa environ 2 semaines après le début du traitement par l'agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l'agoniste, 150 à 225 UI de follitropine alfa durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L'expérience de la FIV montre qu'en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d'un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l'objectif du traitement par la follitropine alfa en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). La follitropine alfa doit être administrée en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de follitropine alfa et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle précédent.

Hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique

La follitropine alfa doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l'hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n'a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l'expérience clinique actuelle montre qu'il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la follitropine alfa dans la population âgée. La sécurité et l'efficacité de la follitropine alfa chez les patients âgés n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de la follitropine alfa n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la follitropine alfa dans la population pédiatrique.

Mode d'administration‌‌‌‌

Bemfola doit être utilisé par voie sous cutanée. La première injection de Bemfola doit être faite sous surveillance médicale directe. L'auto injection de Bemfola ne doit être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Le stylo pré-rempli avec une cartouche de Bemfola est destiné à être utilisé pour une seule injection, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d'éviter toute mauvaise utilisation de cette présentation à usage unique.

Pour les instructions concernant la préparation et l'administration avec le stylo pré-rempli, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et la notice.

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