Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Azathioprine 50.0 mg
EXCIPIENTS
Cellulose microcristalline (E460)
Mannitol (E421)
Amidon de maïs
Povidone (E1201) K25
Croscarmellose sodique (E468)
Sodium stéarylfumarate
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol 8000

Indications thérapeutiques

L'azathioprine est indiqué, en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique de rein, foie, coeur, poumon, pancréas.

L'azathioprine est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

L'azathioprine est indiqué dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou stéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes :

·         Polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques ;

·         Maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) ;

·         Lupus érythémateux aigu disséminé ;

·         Dermatomyosite ;

·         Hépatite auto-immune ;

·         Polyartérite noueuse ;

·         Anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds ;

·         Purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

  • Prophylaxie du rejet d'organe transplanté
  • Polyarthrite rhumatoïde
  • Maladie inflammatoire intestinale
  • Lupus érythémateux aigu disséminé
  • Dermatomyosite
  • Hépatite auto-immune
  • Périartérite noueuse
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Purpura thrombopénique idiopathique

Contre-indications

·         Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ;

·         Infections sévères ;

·         Insuffisance rénale, hépatique ou affection de la moelle osseuse sévère ;

·         Pancréatites ;

·         Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine, particulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de la variole ;

·         Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique Grossesse et allaitement) ;

·         Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Hypersensibilité azathioprine
  • Hypersensibilité 6-mercaptopurine
  • Infection sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Affection de la moelle osseuse sévère
  • Pancréatite
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse
  • Syndrome de Lesch-Nyhan
  • Contact avec un sujet atteint de varicelle
  • Contact avec un sujet atteint de zona

Effets indésirables

Plus de 50 pour cent des patients sont susceptibles de ressentir des effets indésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de ses traitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est une dépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante et généralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, de thrombocytopénie et d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de 50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autres manifestations de la dépression médullaire osseuse, à savoir la thrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques de la moelle osseuse, sont moins fréquentes.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Très fréquent

(≥ 1/10)

Fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare

(< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infections virales, fongiques et bactériennes en transplantation en combinaison avec d'autres immuno-suppresseurs.

Chez 20% des patients transplantés rénaux.

Sensibilité aux infections des patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin

Infections virales, fongiques et bactériennes chez les autres populations de patients.

Chez < 1 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR).

 

Des cas de Leuco-encéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) associé à Virus JC ont été rapportés suite à l'utilisation de azathioprine en combinaison avec d'autres immuno-suppresseurs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

 

Cancer de la vulve

Maladie lympho-proliférative post-transplantation

Tumeurs y compris troubles lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes ou autres), les sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l'utérus in situ (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Leucémie myéloïde aiguë et syndromes myélo-dysplasiques.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution de la fonction de la moelle osseuse ; leucopénie

- chez > 50 % des patients transplantés rénaux (significative dans 16% des cas),

- chez 28 % des patients atteints de PR

- chez 15 % des patients atteints de la maladie de Crohn.

Thrombocytopénie, leucopénie significative chez 5,3% des patients atteints de PR.

Anémie

Granulocytopénie, pancytopénie et anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.

Anémie Hémolytique

 

Affections du système immunitaire

 

 

Réactions d'hypersensibilité avec malaise général, hypotension artérielle, vertiges, hyperleucocytose, exanthème, nausées et vomissements sévères, diarrhée, fièvre, frissons, tremblements, éruption cutanée, myalgies, arthralgies, vascularite, insuffisance rénale, élévation des enzymes hépatiques.

 

Réactions d'hypersensibilité d'évolution fatale

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

Méningite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

Pneumopathie interstitielle (réversible).

 

 

Affections gastro-intestinales

Nausées et anorexie avec vomissements occasionnels (12 % dans la PR).

Pancréatite (0,2-8 %, surtout chez les transplantés et les patients atteints de la maladie de Crohn).

Stéatorrhée.

Diarrhée.

Ulcère gastro-duodénal, hémorragies digestives, nécrose ou perforation. Colite, diverticulite. Ces complications ne s'observent qu'après une transplantation. L'étiologie n'est pas connue. La corticothérapie concomitante pourrait cependant jouer un rôle.

 

 

Affections hépato-biliaires

 

Insuffisance hépatique. Pathologies diverses : cholestase, cholangite destructrice, péliose hépatique, fibrose des espaces Disse et hyperplasie nodulaire régénérative chez 3-10% des patients transplantés rénaux

Une hépato-toxicité s'observe chez< 1 % des patients atteints de PR.

Maladie hépatique veino-occlusive menaçant le pronostic vital.

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Alopécie

 

Syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

 

Troubles rénaux et urinaires

 

 

 

 

 

Insuffisance rénale aiguë

Infections et infestations

Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs,
principalement des corticostéroïdes, ont montré une susceptibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les varicelles graves et atypiques, le zona et d'autres agents infectieux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du système immunitaire

Différents symptômes cliniques, qui sont des signes apparemment idiosyncratiques d'hypersensibilité ont été rapportés suite à l'administration de l'azathioprine. Dans plusieurs cas, le lien avec
l'azathioprine a été confirmé par la reprise du traitement.

D'autres pathologies sous-jacentes significatives ont contribué dans de très rares cas au décès. En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêt immédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistance circulatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas. L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réaction d'hypersensibilité au produit.

Affections hématologiques et du système lymphatique

L'utilisation d'azathioprine peut conduire à la suppression, dose-dépendante, normalement réversible de la fonction de la moelle osseuse, le plus souvent sous la forme de leucopénie, mais aussi parfois sous la forme d'une anémie et une thrombopénie. Dans de rares cas, agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients qui sont prédisposés à une myélotoxicité, par exemple les patients présentant un déficit en TPMT, une insuffisance rénale ou hépatique, et dont la dose d'azathioprine n'a pas été réduite lorsqu'elle est administrée en association avec l'allopurinol.

Des augmentations dose-dépendantes et réversibles des volumes cellulaires moyens et de la concentration en érythrocytes/hémoglobine peuvent se produire. Des changements mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observés, mais une sévère anémie mégaloblastique et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtout au début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a également été rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines est donc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à long terme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Certains patients ont ressenti des nausées après la première prise d'azathioprine.

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrant l'azathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre de patients, en particulier chez les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin. Il est difficile de relier une pancréatite à un médicament en particulier, mais la reprise occasionnelle du traitement par l'azathioprine a confirmé cela.

Les complications graves, y compris colite, diverticulite et la perforation de l'intestin, ont été
décrites chez des patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur. Toutefois, l'étiologie n'est pas clairement établie et de fortes doses de corticostéroïdes peuvent être impliquées.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de la diarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Affections hépato-biliaires

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronostic vital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine, essentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêt de l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive de l'histologie et des symptômes hépatiques.

Une cholestase généralement réversible et des anomalies de la fonction hépatique sont parfois signalées en association avec l'azathioprine. Cela peut être associé à des symptômes de réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, y compris cancer de la peau (mélanome et non mélanome), sarcome (Kaposi et non Kaposi) et cancer du col de l'utérus in situ, est augmenté chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les patients particulièrement à risque sont les patients transplantés recevant un traitement agressif, et la dose chez ces patients devrait donc être la dose efficace la plus faible. Les tumeurs sont généralement dues à des immunosuppressions (causées par Oncovirus ou par irradiation naturelle). Le risque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble en partie être dû à la maladie elle-même.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir eu à interrompre le traitement. Le lien entre l'alopécie et l'azathioprine reste incertain.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Infection virale
  • Infection fongique
  • Infection bactérienne
  • Sensibilité aux infections
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive à virus JC
  • Cancer de la vulve
  • Maladie lymphoproliférative post-transplantation
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Cancer de la peau
  • Mélanome
  • Sarcome de Kaposi
  • Cancer du col de l'utérus
  • Carcinome spinocellulaire de la peau
  • Leucémie myéloïde aiguë
  • Syndrome myélodysplasique
  • Anomalie de la moelle osseuse
  • Leucopénie
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Granulocytopénie
  • Pancytopénie
  • Anémie aplasique
  • Anémie mégaloblastique
  • Hypoplasie érythroïde
  • Anémie hémolytique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Malaise général
  • Hypotension artérielle
  • Vertige
  • Hyperleucocytose
  • Exanthème
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Fièvre
  • Frissons
  • Tremblement
  • Eruption cutanée
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Vascularite
  • Insuffisance rénale
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Méningite
  • Pneumopathie interstitielle
  • Anorexie
  • Pancréatite
  • Stéatorrhée
  • Ulcère gastroduodénal
  • Hémorragie digestive
  • Nécrose intestinale
  • Perforation intestinale
  • Colite
  • Diverticulite
  • Insuffisance hépatique
  • Cholestase
  • Cholangite
  • Péliose hépatique
  • Fibrose des espaces Disse
  • Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique
  • Hépatotoxicité
  • Maladie hépatique veino-occlusive
  • Alopécie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Insuffisance rénale aiguë

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'azathioprine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sans que les risques et bénéfices aient été soigneusement évalués. Dans les études animales, l'azathioprine était tératogène et embryotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il y a des informations contradictoires au sujet de sa tératogénicité chez l'homme.

Un passage significatif de l'azathioprine et de ses métabolites dans le sang foetal et le liquide amniotique après administration à la mère a été démontré. Leucopénie et thrombocytopénie ont été rapportées chez des prématurés dont les mères avaient reçu de l'azathioprine pendant la grossesse.

Un suivi hématologique tout particulier doit être mis en place pendant la grossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises chez les patients hommes, comme chez les patientes femmes en âge de procréer, pendant toute la durée du traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Cela s'applique également aux patientes présentant des troubles de la fertilité secondaires à une urémie chronique, car on assiste habituellement à une normalisation de la fertilité après une transplantation.

Il est rapporté que l'azathioprine diminue l'efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins. Il est néanmoins recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives alternatives ou additionnelles.

Une altération temporaire de la fonction immunitaire a été remarquée après exposition in utero à l'azathioprine associée à la prednisone. Un retard de croissance intra-utérin et un accouchement avant terme ont été rapportés lors de l'association azathioprine-prednisolone. Les conséquences à long terme de ces propriétés de l'azathioprine ne sont pas connues, mais de nombreux enfants ayant été exposés à ces produits in utero ont maintenant vécu pendant dix ans sans avoir présenté de problème.

Allaitement

La 6-mercaptopurine (métabolite actif de l'azathioprine) a pu être détectée dans le colostrum et le lait de femmes traitées par l'azathioprine. L'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par l'azathioprine (voir rubrique Contre-indications).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Greffes

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaque pouvant atteindre 5 mg/kg de masse corporelle/jour maximum, administrée par voie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varier entre 1 et 4 mg/kg de masse corporelle/jour et elle peut être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique. Il existe des preuves indiquant que le traitement peut être poursuivi indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet.

Autres conditions

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de masse corporelle/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique. Pour le traitement de l'hépatite auto-immune, la posologie est d'habitude comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de masse corporelle/jour.

Quand la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de baisser la dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec le maintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans un délai allant de trois mois à quatre mois, il faut envisager d'interrompre l'administration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varier entre 1 mg/kg de masse corporelle/jour et 3 mg/kg de masse corporelle/jour, en fonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient, ainsi que de la tolérance hématologique.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux :

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques (insuffisance légère à modérée), les doses administrées doivent se situer dans la fourchette inférieure des limites normales. L'azathioprine est contre-indiquée dans les insuffisances hépatiques et rénales sévères (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fournies s'appliquent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance de l'azathioprine par les personnes âgées.

Il est conseillé de surveiller les fonctions rénales et hépatiques et d'envisager une réduction de dose s'il y a un impact fonctionnel (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures (pour les contrôles hématologiques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions médicamenteuses

En cas d'administration concomitante d'allopurinol, d'oxipurinol ou de thiopurinol avec l'azathioprine, la posologie de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'apparition de l'effet thérapeutique peut demander plusieurs semaines ou mois.

Le médicament peut être administré au long cours, sauf si le patient ne le tolère pas.

Utilisation chez les patients déficients en TPMT

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'activité faible ou inexistante activité de la thiopurine S méthyltransférase (TPMT) sont à un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des doses conventionnelles, et nécessitent généralement une réduction significative de la dose. La dose initiale optimale pour les patients homozygotes ayant un déficit en TPMT n'a pas été établie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

La plupart des patients présentant un déficit en TPMT hétérozygote tolèrent la dose recommandée en azathioprine, mais certains d'entre eux peuvent nécessiter une réduction de dose. Les tests de génotype et de phénotype en TPMT sont disponibles (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d'un traitement par l'azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Polyarthrite rhumatoïde et certains troubles hématologiques

Dans certaines maladies, la polyarthrite rhumatoïde ou certains troubles hématologiques par exemple, le traitement peut être arrêté sans problème au bout d'un certain temps.

Arrêt

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, sous surveillance étroite.

Mode d'administration

Les comprimés d'AZATHIOPRINE MYLAN sont destinés à la voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau (200 mL minimum). Les comprimés d'AZATHIOPRINE MYLAN doivent être pris au moment des repas.

La division du comprimé doit être évitée sauf en cas d'arrêt progressif. Si nécessaire, pour des posologies à long terme, le dosage à 25 mg doit être utilisé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

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