Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Azathioprine 50.0 mg
EXCIPIENTS
Cellulose microcristalline (E460)
Mannitol (E421)
Amidon de maïs
Povidone (E1201) (K25)
Croscarmellose sodique (E468)
Fumarate de stéaryle sodique
Eau purifiée
Pelliculage :
Opadry OY-7240 :
Hypromellose (E464)
Macrogol 400

Indications thérapeutiques

·         transplantation d'organes: prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs ;

·         maladies dysimmunitaires:

o   traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à l'exclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à l'exception des maladies virales), pemphigus. AZATHIOPRINE EG est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes ;

o   traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patients chez qui une corticothérapie est nécessaire.

  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté
  • Maladie dysimmunitaire
  • Lupus érythémateux systémique
  • Polyarthrite rhumatoïde sévère
  • Hépatite auto-immune
  • Purpura thrombopénique idiopathique
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Dermatomyosite
  • Polymyosite
  • Vascularite systémique
  • Pemphigus
  • Maladie inflammatoire intestinale

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué :

·         hypersensibilité àl'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine), ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition., Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine, doit alerter le prescripteur d'une probable hypersensibilité à l'azathioprine ;

·         en association avec:

o   vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de l'azathioprine) ;

o   inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat).

  • Hypersensibilité azathioprine
  • Hypersensibilité 6-mercaptopurine
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Syndrome de Lesch-Nyhan
  • Absence de contraception masculine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique et gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité

Système d'organes

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

infections virale, fonigique et bactérienne chez les patients transplantés traités par azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs

Peu fréquent

infection virale, fongiqueet bactérienne dans d'autres populations de patients

Très rare

Leucoencéphalopathie multifocale

Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare

tumeurs y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et
non mélanomes), sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et cancer du col de l'utérus in situ, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique

Très rare

lymphome hépatosplénique à cellules T

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

leucopénie, myélosuppression

Fréquent

thrombopénie

Peu fréquent

anémie, macrocytose

Rare

agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, insuffisance médullaire

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

pancréatiteb

Très rare

Colitec, diverticulitec et perforation intestinalec

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Cholestase, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, atteinte hépatique mixte,

Rare

lésion hépatique (maladie veino-occlusive, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative)e engageant le pronostic vital

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

alopécie

Très rare

dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

a infection virale, fongique et bactérienne potentiellement sévères, parfois fatales, chez les autres patients non transplantés

b particulièrement les transplantés rénaux et les patient atteints de maladies inflammatoires intestinales

c rapportés chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs

d rapportées au cours d'un traitement par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale

e lésions hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez les patients transplantés traités de façon chronique par azathioprine

Description d'effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de l'azathioprine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes d'hématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) bien qu'ils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.

Infections et infestations :

Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ont montré sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment à des infections par le virus VZV, du virus de l'hépatite B et d'autres agents infectieux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite de l'administration concomitante d'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle du trouble lymphoprolifératif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.

Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue de leucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patients recevant de l'azathioprine, du fait d'une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'azathioprine peut être associée à une dépression médullaire dose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souvent par une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombocytopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec l'azathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales :

Des complications graves à type de colite, diverticulite et perforation intestinale, ont été décrites chez des patients transplantéstraités par immunosuppresseurs. Néanmoins l'étiologie n'est pas clairement établie et les fortes doses de corticostéroïdes pourraient êtremises en cause. Une diarrhée sévère , a été rapportée chez des patients traités par azathioprine pour maladie inflammatoire intestinale. Lors du traitement de ces patients, il faut savoir qu'une exacerbation des symptômes peut être liée au médicament.

Des pancréatites peuvent survenir plutôt durant les six premiers mois de traitement et particulièrement chez les patients transplantés rénaux et chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale. Un mécanisme immuno-allergique a été évoqué, devant faire arrêter immédiatement le traitement et contre-indiquer sa reprise. Il existe un risque de réaction croisée avec la 6-mercaptopurine.

Affections hépato-biliaires :

Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont été rapportées avec l'azathioprine ; elles sont généralement réversibles avec l'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Des atteintes hépatiques rares, mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients transplantés traités de façon chronique par l'azathioprine. Ces atteintes hépatiques se manifestent soit par une atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau clinique d'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative). Dans certains cas, l'arrêt de traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômes et l'histologie du foie.

Une détérioration hépatique rare, mais engageant le pronostic vital, associée à l'administration chronique d'azathioprine a été décrite principalement chez des patients transplantés. Les résultats histologiques montraient une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive et une hyperplasie nodulaire régénérativeDans certains cas, l'arrêt de l'azathioprine a permis une amélioration temporaire ou permanente de l'histologie hépatique et des symptômes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Une alopécie, généralement de résolution spontanée, a été rapportée chez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agents immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Infection virale
  • Infection mycosique
  • Infection bactérienne
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Cancer cutané
  • Mélanome
  • Sarcome
  • Sarcome de Kaposi
  • Lymphome malin non hodgkinien
  • Cancer du col de l'utérus
  • Leucémie myéloïde aiguë
  • Myélodysplasie
  • Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
  • Leucopénie
  • Myélosuppression
  • Thrombopénie
  • Anémie
  • Macrocytose
  • Agranulocytose
  • Pancytopénie
  • Anémie aplasique
  • Anémie mégaloblastique
  • Manifestation d'hypersensibilité
  • Pancréatite
  • Colite
  • Diverticulose intestinale
  • Perforation intestinale
  • Cholestase
  • Hépatite cholestatique
  • Hépatite cholestatique cytolytique
  • Hépatite cholestatique mixte
  • Lésion hépatique
  • Maladie veino-occlusive
  • Péliose hépatique
  • Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique
  • Alopécie
  • Syndrome de Sweet
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Leuconeutropénie
  • Infection à virus Varicelle-Zona
  • Hépatite B
  • Hyperthermie
  • Hypotension
  • Vertige
  • Nausée
  • Vomissement
  • Frissons
  • Eruption cutanée
  • Vascularite
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Altération de la fonction rénale
  • Altération de la fonction hépatique
  • Pneumopathie
  • Diarrhée sévère
  • Atteinte cholestatique biologique
  • Hypertension portale
  • Maladie hépatique veino-occlusive

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l'homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans l'espèce humaine, plusieurs centaines d'observations de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence, à ce jour, d'augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d'exposition in utero à l'azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

Néanmoins, un risque accru d'infection materno-foetale est possible.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d'enfants exposés in utero :

- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse;

- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d'un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d'alternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l'azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d'éviter l'apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d'une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d'immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l'administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Allaitement

Les métabolites actifs de l'azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d'allaiter ne peut être prise qu'au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l'allaitement avec les risques potentiels de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d'azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l'état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d'une cytopénie néonatale…).

Si la décision d'allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d'une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d'allaitement, et systématiquement en cas de signes d'infection.

Fertilité

Les effets de l'azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d'une altération de la fertilité, en particulier masculine.

Posologie et mode d'administration

Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d'éviter les troubles gastro-intestinaux.

La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.

Transplantations d'organes - Adultes:

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d'attendre au moins 2 semaines entre chaque changement de posologie.

Affections du système immunitaire - Adultes:

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de l'état clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.

La posologie d'entretien sera réduite au minimum compatible avec le maintien de l'efficacité. Si aucune amélioration de l'état du patient n'intervient dans un délai de 6 mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Population pédiatrique

·         les posologies sont similaires aux posologies chez l'adulte.

Population pédiatrique avec surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées est limitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effets indésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autres patients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitement les fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de la posologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisant rénal:

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions médicamenteuses

L'association d'azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydases comme l'allopurinol est strictement contre-indiquée. (voir rubrique Contre-indications).

Patients avec déficit en TPMT

·         chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale d'azathioprine à 30-70% de la posologie standard soit une posologie initiale de 1-1,5 mg/kg/j. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d'attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie ;

·         chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si l'azathioprine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d'attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d'un traitement par l'azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine est nécessaire.

Mode d'administration par voie orale

L'azathioprine peut être prise avec ou sans aliments, mais les patients doivent toujours utiliser le même mode d'administration. Il est recommandé de prendre l'azathioprine avec de la nourriture en cas de problèmes intestinaux. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). L'azathioprine doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après l'ingestion de lait ou de produits laitiers.

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