Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Azathioprine 50.0 mg
EXCIPIENTS
Cellulose microcristalline (E460)
Mannitol (E421)
Amidon de maïs
Povidone (E1201) (K25)
Croscarmellose sodique (E468)
Fumarate de stéaryle sodique
Eau purifiée
Pelliculage :
Opadry OY-7240 :
Hypromellose (E464)
Macrogol 400

Indications thérapeutiques

·         transplantation d'organes: prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs ;

·         maladies dysimmunitaires:

o   traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à l'exclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à l'exception des maladies virales), pemphigus. AZATHIOPRINE EG est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes ;

o   traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patients chez qui une corticothérapie est nécessaire.

  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté
  • Maladie dysimmunitaire
  • Lupus érythémateux systémique
  • Polyarthrite rhumatoïde sévère
  • Hépatite auto-immune
  • Purpura thrombopénique idiopathique
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Dermatomyosite
  • Polymyosite
  • Vascularite systémique
  • Pemphigus
  • Maladie inflammatoire intestinale

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas:

·         d'hypersensibilité à la substance active, à la 6-mercaptopurine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. ;

·         d'association avec:

o   le vaccin contre la fièvre jaune ;

o   l'allopurinol.

  • Hypersensibilité azathioprine
  • Hypersensibilité 6-mercaptopurine
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Syndrome de Lesch-Nyhan
  • Absence de contraception masculine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse
  • Allaitement

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et gastro-intestinale. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.

L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication. La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante:

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Infections et infestations:

Très fréquentes: infections virales, mycosiques et bactériennes chez les patients transplantés traités par l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Peu fréquents: infections virales, mycosiques et bactériennes chez les autres patients non transplantés, potentiellement sévères, parfois fatales.

Des infections opportunistes ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie.

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes):

Rares: Tumeurs incluant lymphome malin non hodgkinien, cancer cutané, (mélanomes ou autres), les sarcomes (sarcome de Kaposi ou autres), le cancer in situ du col de l'utérus, ainsi que les leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies (certains cas sont en rapport avec des anomalies chromosomiques) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquents: leucopénie, myélosuppression.

Fréquent: thrombopénie.

Peu fréquents: anémie, macrocytose.

Rares: agranulocytose, pancytopénie, anémie aplastique, mégaloblastose, aplasie médullaire.

L'azathioprine peut être responsable d'atteinte médullaire dose-dépendante, généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Ces effets peuvent être rapportés plus particulièrement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité c'est-à-dire en cas de déficit génétique en thiopurine méthyltransférase, ou une insuffisance rénale ou hépatique, ou en l'absence de réduction de la posologie d'azathioprine en cas de traitement associé à l'allopurinol (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections du système immunitaire:

Peu fréquents: manifestations d'hypersensibilité.

Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement.

Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: nausées (lors des premières administrations d'azathioprine). La prise des comprimés après le repas semble atténuer les nausées.

Peu fréquent: pancréatite (particulièrement les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies digestives inflammatoires).

Très rares: vomissements, complications sévères à type de colite, diverticulose et perforations intestinales chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs (néanmoins, l'étiologie n'est pas clairement établie; des doses élevées de corticostéroïdes pourraient être mises en cause), diarrhées sévères lors de traitement pour maladie inflammatoire intestinale.

Affections hépato-biliaires:

Peu fréquents: cholestase et altération de la fonction hépatique (habituellement réversibles à l'arrêt du traitement), hépatite cholestatique, mixte ou cytolytique, ictère.

Rares: atteintes hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez des patients transplantés traités de façon chronique par l'azathioprine se manifestant soit par une atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau clinique d'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative).

Dans certains cas l'arrêt de traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômes et l'histologie du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Rare: alopécie chez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agents immunosuppresseurs, généralement de résolution spontanée.

Très rare : syndrome de Sweet, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, (syndrome de Lyell).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Infection virale
  • Infection mycosique
  • Infection bactérienne
  • Infection opportuniste
  • Infection associée à une neutropénie
  • Lymphome malin non hodgkinien
  • Cancer cutané
  • Mélanome
  • Sarcome
  • Sarcome de Kaposi
  • Cancer du col de l'utérus
  • Leucémie myéloïde aiguë
  • Myélodysplasie
  • Leucopénie
  • Myélosuppression
  • Thrombopénie
  • Anémie
  • Macrocytose
  • Agranulocytose
  • Pancytopénie
  • Anémie aplasique
  • Mégaloblastose
  • Aplasie médullaire
  • Manifestation d'hypersensibilité
  • Hyperthermie
  • Hypotension
  • Vertige
  • Nausée
  • Vomissement
  • Frissons
  • Eruption cutanée allergique
  • Vascularite allergique
  • Myalgie d'hypersensibilité
  • Arthralgie d'hypersensibilité
  • Pancréatite
  • Altération de la fonction rénale
  • Altération de la fonction hépatique
  • Pneumopathie
  • Colite
  • Diverticulose intestinale
  • Perforation intestinale
  • Diarrhée
  • Cholestase
  • Hépatite cholestatique mixte
  • Hépatite cholestatique cytolytique
  • Ictère
  • Atteinte cholestatique biologique
  • Hypertension portale
  • Maladie hépatique veino-occlusive
  • Péliose hépatique
  • Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique
  • Alopécie
  • Syndrome de Sweet
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal. L'azathioprine et ses métabolites traversent le placenta.

Dans l'espèce humaine, des centaines d'observations de grossesses exposées permettent d'écarter, à ce jour, l'hypothèse d'un risque malformatif de l'azathioprine sur le foetus.

Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique, et si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.

Une leucopénie et/ou thrombocytopénie ont été rapportées chez des nouveau-nés dont les mères avaient été traitées par l'azathioprine tout au long de leur grossesse. Afin d'éviter l'apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau né.

Des naissances d'enfants prématurés et de faible poids, ont été rapportées après exposition de la mère à l'azathioprine, particulièrement dans les cas de co-administration avec les corticostéroïdes.

Allaitement

Les métabolites actifs de l'azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d'allaiter ne peut être prise qu'au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l'allaitement avec les risques potentiels de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d'azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l'état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d'une cytopénie néonatale…).

Si la décision d'allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d'une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d'allaitement, et systématiquement en cas de signes d'infection.

Fertilité

La fertilité chez les patients homme et femme traités par azathioprine ne semble pas être modifiée.

Posologie et mode d'administration

Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d'éviter les troubles gastro-intestinaux.

La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.

Transplantations d'organes - Adultes et enfants :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.

Maladies dysimmunitaires - Adultes et enfants :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de l'état clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.

La posologie d'entretien sera réduite au minimum compatible avec la persistance de l'efficacité. Si aucune amélioration de l'état du patient n'intervient dans un délai de 6 mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Insuffisant rénal - Insuffisant hépatique - Sujet âgé :

Il est recommandé d'utiliser les posologies minimales préconisées ci-dessus.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15 :

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine (qui est un promédicament de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d'un traitement par l'azathioprine (qui est un promédicament de la 6-mercaptopurine). Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

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