Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tériflunomide 14.0 mg
Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 72 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline (E460)
Glycolate d'amidon sodique (type A)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage du comprimé :
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Talc (E553b)
Macrogol 8000
Laque aluminium indigo carmin (E132)

Indications thérapeutiques

AUBAGIO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).

Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l'efficacité a été établie.

  • Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Contre-indications

•                Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

•                Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).

•                Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable pendant le traitement par tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/l (voir rubrique Grossesse et allaitement). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

•                Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

•                Patients en état d'immunodéficience sévère, par exemple le SIDA.

•                Patients atteints d'insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie significative.

•                Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

•                Patients insuffisants rénaux sévères dialysés, en l'absence d'expérience clinique suffisante dans cette population.

•                Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

  • Hypersensibilité tériflunomide
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Déficit immunitaire sévère
  • Insuffisance médullaire
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Infection sévère non contrôlée
  • Insuffisance rénale nécessitant une dialyse
  • Hypoprotéinémie sévère
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Au total, 2267 patients ont été exposés au tériflunomide (1155 à une dose de 7 mg et 1112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d'environ de 672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1045 et 1002 patients dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg, respectivement) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients dans chacun des groupes tériflunomide) portant sur des patients atteints de formes SEP évoluant avec poussées.

Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité d'emploi du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite psoriasique peut être pris en considération en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP.

 

L'analyse poolée des études contrôlées contre placebo a été réalisée sur 2047 patients atteints de sclérose en plaques récurrente et traités par du tériflunomide une fois par jour. Dans cette population, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par du tériflunomide étaient : céphalées, diarrhée, augmentation des ALT, nausées et alopécie. En général, les céphalées, la diarrhée, les nausées et l'alopécie étaient d'intensité légère à modérée, transitoires et nécessitant rarement l'interruption du traitement.

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec AUBAGIO dans le cadre d'études contrôlées contre placebo, survenus sous tériflunomide 7 mg ou 14 mg à un taux ≥ 1% supérieur au placebo, sont rapportés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupement de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant.

 

Classes de systèmes d'organes

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

inconnue

Infections et

infestations

(voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Grippe,

Infection des voies

respiratoires

supérieures,

Infection des

voies urinaires,

Bronchite,

Sinusite,

Pharyngite,

Cystite,

Gastro-entérite

virale,

Herpès buccal, Infection

dentaire, Laryngite,

Tinea pedis

(pied d'athlète)

 

 

 

Infections sévères y compris les

sepsisa

Affections hématologique s et du

système lymphatique

 

Neutropénie

(voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Anémie

Thrombopénie légère (plaquettes <100 G/l)

 

 

 

Affections du

système

immunitaire

 

Réactions

allergiques

légères

 

 

 

Réactions d'hyper-

sensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie

et

l'angioedème

Affections

psychiatriques

 

Anxiété

 

 

 

 

Affections du

système

nerveux

Céphalées

Paresthésies, Sciatique, syndrome du canal carpien,

Hyperesthésie,

Névralgie,

Neuropathie

périphérique

 

 

 

Affections

cardiaques

 

Palpitations

 

 

 

 

Affections

vasculaires

 

Hypertension

(voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

Pneumopathie

interstitielle

diffuse*

 

Affections

gastro

intestinales

Diarrhée,

Nausées

Douleurs

abdominales

hautes,

Vomissements,

Douleur dentaire

 

 

 

Pancréatite,

Stomatite

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Alopécie

Eruption

cutanée,

Acné

 

 

 

Réactions

cutanées

sévèresa

Affections musculo- squelettiques et systémiques

 

Douleur

musculo-

squelettique,

Myalgie,

Arthralgie

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Pollakiurie

 

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Ménorragie

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site

d'administratio

n

 

Douleur

 

 

 

 

Investigations

Alanine

aminotrans

férase

(ALAT)

augmentée

(voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Augmentation des Gamma- glutamyltransfér ase (gamma- GT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Augmentation des Aspartate aminotransféras e (ASAT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Perte de poids, Diminution des neutrophiles (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et des

globules blancs (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)

 

 

 

 

Lésions,

intoxications

et

complications liées aux procédures

 

 

Douleur post-

traumatique

 

 

 

               

*Données basées sur le leflunomide uniquement

a : veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée

 

Description de certains effets indésirables

Alopécie

Une alopécie rapportée sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la masse capillaire ou d'une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous placebo. La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur l'ensemble du cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été signalée), sont généralement survenus au cours des 6 premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139 (87,1%) traités par le tériflunomide 14 mg. Le traitement a été interrompu en raison d'une alopécie chez 1,3 % des patients du groupe tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe placebo.

 

Effets hépatiques

Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo :

 

ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales - Population de sécurité d'emploi des études contrôlées contre placebo

 

placebo

(N=997)

Tériflunomide 14 mg (N=1002)

 

66/994

 

>3 LSN

(6,6%)

37/994

80/999 (8,0%)

>5 LSN

(3,7%)

16/994

31/999 (3,1%)

>10 LSN

>20 LSN

ALAT >3 LSN et Bilirubine totale >2 LSN

(1,6%)

4/994 (0,4%)

5/994 (0,5%)

9/999 (0,9%)

3/999 (0,3%)

3/999 (0,3%)

 

De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.

 

Effets sur la pression artérielle

Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo :

-     La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ;

-     la pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo ;

-     la pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.

 

Infections

Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.

 

Effets hématologiques

Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.

 

Neuropathie périphérique

Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients sur 898) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients sur 898) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement.

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)

Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).

 

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Grippe
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection des voies urinaires
  • Bronchite
  • Sinusite
  • Pharyngite
  • Cystite
  • Gastro-entérite virale
  • Herpès oral
  • Infection dentaire
  • Laryngite
  • Pied d'athlète
  • Infection sévère
  • Sepsis
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombopénie < 100000/mm3
  • Réaction allergique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anaphylaxie
  • Angioedème
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Sciatique
  • Syndrome du canal carpien
  • Hyperesthésie
  • Névralgie
  • Neuropathie périphérique
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Pneumopathie interstitielle diffuse
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Douleur abdominale haute
  • Vomissement
  • Pancréatite
  • Stomatite
  • Douleur dentaire
  • Alopécie
  • Eruption cutanée
  • Acné
  • Réaction cutanée sévère
  • Douleur musculosquelettique
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Pollakiurie
  • Ménorragie
  • Douleur
  • ALAT augmentées
  • Augmentation des gamma GT
  • Augmentation des ASAT
  • Perte de poids
  • Diminution des neutrophiles
  • Diminution des globules blancs
  • Augmentation des CPK
  • Douleur post-traumatique
  • Diminution de l'épaisseur du cheveu
  • Chute de cheveux
  • Modification de texture des cheveux
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique

Fertilité, grossesse et allaitement

Exposition paternelle

Le risque de toxicité embryo-foetale via le père traité par le tériflunomide est considéré comme faible (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Grossesse

Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique Contre-indications).

 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un traitement par tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/l. Pendant cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin traitant.

La patiente doit être informée qu'elle doit immédiatement avertir son médecin en cas de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d'un début de grossesse, afin de pratiquer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. La procédure d'élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le 1er retard des règles, de réduire le risque encouru par le foetus en diminuant rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide chez la mère.

Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le traitement et entamer une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en- dessous du seuil de 0,02 mg/l (voir ci-dessous) :

 

En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent généralement supérieures à 0,02 mg/l pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines patientes ce délai puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être dosées avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/l, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai minimal de 14 jours. Aucun risque pour le foetus n'est attendu si la concentration plasmatique de tériflunomide lors de ces 2 dosages est inférieure à 0,02 mg/l. Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

 

Procédure d'élimination accélérée

 

Après l'arrêt du traitement par le tériflunomide :

•     administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de colestyramine trois fois par jour en cas de problème de tolérance),

•     il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les 12 heures pendant 11 jours.

 

Après avoir suivi l'une ou l'autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d'intervalle et de prévoir 1 mois et demi entre la date de première détection d'une concentration inférieure à 0,02 mg/l et la date de fécondation.

La colestyramine et la poudre de charbon actif pouvant influencer l'absorption des oestrogènes et des progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut pas être garantie pendant la procédure d'élimination accélérée. L'utilisation d'autres moyens de contraception est recommandée.

 

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait maternel. Les femmes traitées par le tériflunomide ne doivent donc pas allaiter.

 

Fécondité

Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fécondité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Malgré le manque de données chez l'homme, aucun effet n'est attendu sur la fécondité de l'homme ou de la femme.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de sclérose en plaques.

Posologie

La posologie recommandée est de 14 mg une fois par jour.

Populations spécifiques

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, AUBAGIO doit être utilisé avec prudence en raison de données insuffisantes de sécurité d'emploi et d'efficacité dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non dialysés.

Les patients insuffisants rénaux sévères dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est donc contre- indiqué dans cette population (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Il n'y a pas de pertinence à administrer tériflunomide chez les enfants de moins de 10 ans pour le traitement de la sclérose en plaques.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau. AUBAGIO peut être pris avec ou sans aliments.

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