Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée)80.0 mg
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 95,920 mg de lactose monohydraté.
EXCIPIENTS
Noyau :
Calcium carbonate
Cellulose microcristalline (E460)
Lactose monohydraté
Hydroxypropylcellulose (E463) faiblement substituée
Povidone (E1201) K 12
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol 6000
Titane dioxyde (E171)
Talc (E553b)
Fer oxyde (E172) jaune
Lactose monohydraté

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE ZENTIVA est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté dans la réduction des taux de cholestérol total, du LDL-cholestérol, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 10 ans  présentant une hypercholestérolémie primaire familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux type IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE ZENTIVA est également indiquée dans la réduction des taux de cholestérol total et LDL-Cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément  d'autres traitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à haut risque de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

  • Hypercholestérolémie pure (Type IIa)
  • Hypercholestérolémie mixte (Type IIb)
  • Prévention cardiovasculaire chez le patient à risque élevé d'un premier accident

Contre-indications

ATORVASTATINE ZENTIVA  est contre-indiquée chez les patients présentant :

·         une hypersensibilité à l'atorvastatine ou à l'un des excipients du médicament listés à la rubrique Composition.

·         une affection hépatique évolutive ou une augmentation  persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.

·         les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Hypersensibilité atorvastatine
  • Affection hépatique évolutive
  • Elévation prolongée et inexpliquée des transaminases > 3 N
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • CPK musculaire > 5 N
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase

Effets indésirables

Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patients traités par atorvastatine versus 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2% des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0% des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables avec l'atorvastatine, présentés ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques et depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques.

Très rares : anaphylaxie (hypersensibilité).

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquents : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : cauchemar, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées.

Peu fréquents : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, amnésie, dysgueusie.

Rares : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquents : vision trouble.

Rares : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : acouphènes.

Très rares : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquents : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents : hépatite.

Rares: cholestase.

Très rares : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares : oedème angioneurotique, dermatite bulleux dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, douleur dorsale, oedème des articulations.

Peu fréquents : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rares : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathies parfois compliquées de rupture.

Inconnu : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents : malaise, asthénie, douleur thoracique, oedème périphérique, fatigue, fièvre.

Investigations

Fréquents : modifications des tests hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Peu fréquents : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMGCoA réductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitaient pas l'interruption du traitement. Des augmentations  des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8% des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMGCoA rédustase lors d'essais cliniques. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population Pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d'effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de l'évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé au cours d'une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l'atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l'enfant et l'adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

·         Troubles sexuels.

·         Dépression.

·         Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements de longue durée ont également été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Rhinopharyngite
  • Thrombopénie
  • Réaction allergique
  • Anaphylaxie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Hyperglycémie
  • Hypoglycémie
  • Prise de poids
  • Anorexie
  • Cauchemars
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Vertige
  • Paresthésie
  • Hypoesthésie
  • Dysgueusie
  • Amnésie
  • Neuropathie périphérique
  • Vision floue
  • Trouble de la vue
  • Acouphène
  • Perte d'audition
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Epistaxis
  • Constipation
  • Flatulence
  • Dyspepsie
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Eructation
  • Pancréatite
  • Hépatite
  • Cholestase
  • Insuffisance hépatique
  • Urticaire
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Oedème angioneurotique
  • Dermatose bulleuse
  • Erythème multiforme
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrose épidermique toxique
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur aux extrémités
  • Spasme musculaire
  • Gonflement des articulations
  • Douleur dorsale
  • Douleur cervicale
  • Fatigue musculaire
  • Myopathie
  • Myosite
  • Rhabdomyolyse
  • Tendinopathie
  • Rupture tendineuse
  • Myopathie nécrosante à médiation immunitaire
  • Gynécomastie
  • Malaise
  • Asthénie
  • Douleur thoracique
  • Oedème périphérique
  • Fatigue
  • Pyrexie
  • Anomalie fonctionnelle hépatique
  • Augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase
  • Leucocyturie
  • Augmentation des taux de transaminases
  • Transaminases > 3 LSN
  • CPK > 3LSN
  • CPK musculaire > 10 N
  • Troubles sexuels
  • Dépression
  • Pneumopathie interstitielle
  • Diabète
  • Myoglobinurie
  • Myoglobinémie

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures de contraception fiables pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine  n'a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase ont été rapportés (voir rubrique Contre-indications).

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire les taux foetal de mévalonate, précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellement, l'arrêt du traitement hypocholestérolémiant pendant la période de grossesse n'aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.

Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à la certitude d'absence de grossesse.

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZENTIVA ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant la prise d'ATORVASTATINE ZENTIVA et doit le poursuivre pendant toute la durée du traitement.

La posologie devra être adaptée en fonction du taux initial de LDL-cholestérol (LDL-C), de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.

La dose usuelle  initiale est de 10 mg une fois par jour. L'ajustement de la posologie se fera à intervalles d'au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg  une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire  et hypercholestérolémie mixte

Une dose d'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients. La réponse thérapeutique s'observe en deux semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient pendant le traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour. La dose sera individualisée et adaptée à intervalles de 4 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg/jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Il existe peu de données disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose d'atorvastatine est comprise entre 10 mg et 80 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique Contre-indications).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L'utilisation de l'atorvastatine chez l'enfant doit être mise en oeuvre uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et la réponse au traitement doit être régulièrement réévaluée.

Pour les patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg  par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose peut être augmentée jusqu'à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon l'objectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle d'au moins 4 semaines. L'augmentation de la dose jusqu'à 80 mg par jour est étayée par des données d'études effectuées chez l'adulte et par des données cliniques limitées d'études menées chez l'enfant atteint d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).Les données de tolérance et d'efficacité disponibles chez les enfants atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent d'études en ouvert. L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation posologique ne peut être faite. D'autres formes pharmaceutiques /dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d'administration

ATORVASTATINE ZENTIVA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

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