Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Microgranules :
Dipyridamole 200.0 mg
Comprimé :
Acide acétylsalicylique 25.0 mg
Excipients à effet notoire : lactose monohydraté, saccharose.
EXCIPIENTS
composition des microgranules :
Tartrique acide (E334)
Gomme arabique (E414)
Povidone (E1201)
Méthacrylique acide copolymère type B (EUDRAGIT S)
Hypromellose (E464)
Hypromellose phtalate
Triacétine
Talc (E553b)
Diméticone
Stéarique acide (E570)
Composition du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon de maïs
Silice colloïdale anhydre
Aluminium stéarate
Saccharose
Gomme arabique (E414)
Titane dioxyde (E171)
Talc (E553b)
Composition de l'enveloppe de la gélule :
Tête :
Fer oxyde (E172) rouge
Titane dioxyde (E171)
Gélatine
Corps :
Fer oxyde (E172) jaune
Titane dioxyde (E171)
Gélatine

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

·         Hypersensibilité aux substances actives, aux salicylés (bronchospasme, réaction anaphylactique), ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition,

·         Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) pour des doses d'aspirine supérieures à 100 mg par jour (voir rubrique Grossesse et allaitement),

 

 

En raison de la présence d'aspirine :

·         ulcère gastro-duodénal en évolution,

·         toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

 

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes :

·         en cas d'association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) aux médicaments suivants :

o    les anticoagulants oraux en cas d'antécédents d'ulcère gastroduodénal,

o    l'anagrélide,

o    la ticlopidine,

o    le clopidogrel,

o    l'acide valproïque,

o    la phénytoïne,

o    les uricosuriques (benzbromarone, probénécide),

·         en cas de goutte,

·         dans les métrorragies et/ou ménorragies, car l'aspirine risque d'augmenter l'importance et la durée des règles.

La prise de ce médicament est déconseillée avec l'alcool.

  • Hypersensibilité dipyridamole
  • Hypersensibilité salicylés
  • Ulcère gastroduodénal en évolution
  • Maladie hémorragique
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Intolérance au fructose
  • Déficit en sucrase-isomaltase
  • Goutte
  • Métrorragie
  • Ménorragie
  • Consommation d'alcool
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Deux essais à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) ayant inclus au total 26 934 patients, dont 11 831 patients traités par Asasantine LP, ont été utilisés pour définir le profil des effets indésirables d'Asasantine LP. Ces données ont été complétées par les données de surveillance post-commercialisation avec Asasantine LP.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées, les sensations vertigineuses et les troubles gastro-intestinaux tels que dyspepsie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus importants associés à la prise d'Asasantine LP ont été les troubles à type de saignement.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Asasantine LP dans les essais cliniques ESPS-2 et PRoFESS et lors de la notification spontanée.

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 <1/100); rare (≥1/10,000 <1/1,000); très rare (≥1/10,000)  et fréquence indéterminée. Les effets indésirables classés dans la catégorie de fréquence « indéterminée » n'ont pas été observés au cours des essais cliniques ; par conséquent, leur fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

 

Classification
MedDRA

Système organe classe

 

Catégorie de fréquence

 

Très Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Anémie

 

Thrombocytopénie, Anémie ferriprive (due à une hémorragie gastro-intestinale occulte)

 

Coagulation intravasculaire disséminée3, Coagulopathie3

Affections cardiaques

 

Aggravation de la symptomatologie coronarienne, Syncope

 

Tachycardie

 

Arythmie3

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Acouphène3, Surdité3

 

Affections oculaires

 

 

 

Hémorragie oculaire

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Nausées, Diarrhée, Dyspepsie, Douleurs abdominales

Vomissements,

Hémorragie gastro-intestinale

 

Ulcère gastrique, Ulcère duodénal

Gastrite érosive

Perforation d'ulcère gastrique3, Perforation d'ulcère duodénal3, Méléna3, Hématémèse3, Pancréatite3

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

 

 

Pyrexie3, Hypothermie3

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

Il a été mis en évidence que le dipyridamole peut être incorporé dans les calculs biliaires2, hépatite3,

syndrome de Reye3

 

Affections du système immunitaire

 

Réactions d'hypersensibilité (incluant éruption  cutanée, urticaire, bronchospasme sévère et oedème de Quincke)

 

 

 

Réactions anaphylactiques (en particulier chez les patients asthmatiques)3

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

 

 

 

 

Hémorragie post-opératoire1, Hémorragie opératoire1

Investigations

 

 

 

 

Allongement du temps de saignement1, bilan de la fonction hépatique anormal3, Augmentation de l'uricémie (pouvant provoquer des crises de goutte)3, Allongement du temps de prothrombine 3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

 

 

Hypoglycémie (chez l'enfant)3, Hyperglycémie3, Soif3, Déshydration3, Hyperkaliémie3, Acidose métabolique3, Alcalose respiratoire3

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

 

 

Myalgies

 

 

Rhabdomyolyse3

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses, céphalées

Hémorragie intracrânienne, céphalées de type migraine (en particulier en début du traitement)

 

 

 

Agitation 3

Œdème cérébral3

Léthargie3

Convulsion3

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

 

 

 

 

Grossesse prolongée3, Travail prolongé3, Nouveau-né à terme avec un retard de croissance3, enfant mort-né3, Hémorragie au cours de la grossesse3, Hémorragie après l'accouchement3

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

Etat confusionnel3

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

Insuffisance rénale3, Néphrite interstitielle3, nécrose papillaire rénale3, Proteinurie3

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Epistaxis

 

 

Dyspnée3, Saignement des gencives3, Œdème laryngé3, Hyperventilation3, Œdème pulmonaire3, Tachypnée3

 

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

 

 

 

 

Hémorragies cutanées (dont contusion, ecchymose et hématome)1, Erythème polymorphe exsudatif3

 

Affections vasculaires

 

 

 

 

Hypotension, Bouffées de chaleur

 

 

1 Effets indésirables identifiés avec Asasantine LP qui n'ont pas été rapportés dans les essais cliniques. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

2 Effets indésirables identifiés avec le dipyridamole en monothérapie. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

3 Effets indésirables identifiés avec l'acide acétylsalicylique en monothérapie. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Effets malformatifs / foetotoxiques : voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement.

 

 

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus importants associés à Asasantine LP ont été les événements hémorragiques. Les données provenant des essais cliniques ESPS-2 et PRoFESS ont été évaluées pour les événements hémorragiques dont les saignements majeurs. Les événements hémorragiques ont été classifiés en tout type d'hémorragie, hémorragie majeure, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale.

Dans l'essai clinique contrôlé ESPS-2, 1 650 patients ont été traités dans le groupe Asasantine LP (100%) et 1649 dans le groupe placebo (100%). La durée moyenne de traitement a été de 1,4 an. L'incidence globale des hémorragies a été de 8,7% dans le groupe Asasantine LP, contre 4,5% dans le groupe placebo. L'incidence globale des événements hémorragiques majeurs a été de 1,6% et de 0,4% respectivement. L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,6% et de 0,4% respectivement, tandis que l'incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 4,3% et 2,6% respectivement.

Dans l'étude PRoFESS, un total de 10 055 patients ont été traités dans le groupe Asasantine LP (100%). La durée moyenne de traitement a été de 1,9 an. L'incidence globale des saignements a été de 5,3%. L'incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 3,3%.L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 1,2% (dont les saignements intraoculaires (0,2%)), tandis que l'incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 1,9%.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Anémie ferriprive
  • Coagulation intravasculaire disséminée
  • Coagulopathie
  • Aggravation de la symptomatologie coronarienne
  • Syncope
  • Tachycardie
  • Arythmie
  • Acouphène
  • Surdité
  • Hémorragie oculaire
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Vomissement
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Ulcère gastrique
  • Ulcère duodénal
  • Gastrite érosive
  • Perforation d'un ulcère gastro-intestinal
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Pancréatite
  • Pyrexie
  • Hypothermie
  • Calcul biliaire
  • Hépatite
  • Syndrome de Reye
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Eruption cutanée
  • Urticaire
  • Bronchospasme
  • Oedème de Quincke
  • Réaction anaphylactique
  • Hémorragie post-opératoire
  • Allongement du temps de saignement
  • Anomalie du bilan hépatique
  • Augmentation de l'uricémie
  • Crise de goutte
  • Allongement du temps de prothrombine
  • Hypoglycémie
  • Hyperglycémie
  • Soif
  • Déshydratation
  • Hyperkaliémie
  • Acidose métabolique
  • Alcalose respiratoire
  • Myalgie
  • Rhabdomyolyse
  • Sensation vertigineuse
  • Céphalée
  • Hémorragie intracrânienne
  • Migraine
  • Agitation
  • Oedème cérébral
  • Léthargie
  • Convulsion chez le nourrisson
  • Retarde l'accouchement
  • Prolonge le travail
  • Retard de croissance intra-utérin
  • Mort foetale in utero
  • Hémorragie utérine
  • Hémorragie de la délivrance
  • Etat confusionnel
  • Insuffisance rénale
  • Néphrite interstitielle
  • Nécrose papillaire
  • Protéinurie
  • Epistaxis
  • Dyspnée
  • Saignement des gencives
  • Oedème laryngé
  • Hyperventilation
  • Oedème pulmonaire
  • Tachypnée
  • Hémorragie cutanée
  • Contusion
  • Ecchymose
  • Hématome
  • Erythème polymorphe exsudatif
  • Hypotension
  • Bouffée de chaleur
  • Hémorragie
  • Saignement intra-oculaire

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

1.            Dipyridamole

Données animales: il n'existe pas de données fiables de tératogénèse.

Données cliniques: il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du dipyridamole lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

2.            Aspirine

Faibles doses, inférieures ou égales à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses allant jusqu'à 100 mg/jour semblent être sures dans le cas d'utilisations obstétricales extrêmement limitées nécessitant une surveillance spécialisée.

 

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L'expérience clinique concernant l'administration de doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, les recommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jour s'appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour :

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du foetus.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1%, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation.

Aspect foetotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le foetus à :

  • une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite foetale ou néonatale voire une mort foetale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.
  • une atteinte fonctionnelle rénale :

o    in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse foetale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

o    à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

 

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

  • un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;
  • une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

 

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

  • Sauf nécessité absolue, l'aspirine ne doit pas être prescrite au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si de l'aspirine est administrée chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.
  • Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) : toute prise d'aspirine, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée justifie une surveillance cardiaque et rénale, foetale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule

 

3. En conséquence

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ASASANTINE LP (dipyridamole 200mg / aspirine 25mg) pendant la grossesse. ASASANTINE LP peut être administré à la posologie recommandée pendant la grossesse si les bénéfices attendus pour la mère dépassent les risques éventuels pour le foetus.

Allaitement

Le dipyridamole et l'acide salicylique sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ASASANTINE LP et pendant 3 jours après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Dipyridamole : Dans les études précliniques conduites avec le dipyridamole, aucune altération de la fertilité n'a été constatée.

Aspirine : Comme tous les AINS, l'utilisation de l'aspirine peut temporairement altérer la fertilité féminine ; ce médicament est donc déconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est d'une gélule deux fois par jour, en règle générale une le matin et une le soir, de préférence au cours des repas.

Traitement alternatif en cas de céphalées sévères : En cas d'apparition de céphalées sévères à l'initiation du traitement, prendre uniquement une gélule au moment du coucher et une faible dose d'acide acétylsalicylique le matin. En l'absence de données avec cette posologie et étant donné que les céphalées régressent à la poursuite du traitement, les patients doivent reprendre la posologie recommandée dès que possible, le plus souvent sous une semaine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi. et Effets indésirables).

Population pédiatrique

Usage réservé à l'adulte. ASASANTINE LP n'est pas recommandé chez l'enfant (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, sans les croquer.

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