Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Diclofénac sodique50.0 mg
Misoprostol 0.2 mg
EXCIPIENTS
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon de maïs
Povidone (E1201) K30
Magnésium stéarate (E572)
Méthacrylique acide copolymère de type C
Sodium hydroxyde (E524)
Talc (E553b)
Triéthyle citrate
Crospovidone (E1202)
Silice (E551) colloïdale anhydre
Huile de ricin hydrogénée
Cellulose microcristalline (E460)

Contre-indications

·       Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients  mentionnés à la rubrique Composition.

·       Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir ci-dessous et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Effets indésirables).

Contre-indications liées au misoprostol

·       Hypersensibilité aux prostaglandines,

·       Chez la femme enceinte, ou dont la grossesse n'est pas exclue ou envisageant une grossesse, le misoprostol ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, et pouvant entraîner une interruption de grossesse et/ou des malformations congénitales (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Effets indésirables)

·       Chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception efficace (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

Contre-indications liées au diclofénac

·       A partir du début du 6ème mois de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·       Antécédents d'allergie (angiooedème, urticaire), de polypose nasale ou d'asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d'autres AINS, acide acétylsalicylique (en raison du risque d'allergie croisée avec le diclofénac),

·       Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

·       Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

·       Traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre de pontage coronarien (CABG),

·       Insuffisance hépatocellulaire sévère,

·       Insuffisance rénale sévère,

·       Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale.

Contre-indication liée à l'huile de ricin

·         Occlusion intestinale.

  • Hypersensibilité prostaglandines
  • Hypersensibilité diclofénac
  • Hypersensibilité AINS
  • Hypersensibilité aspirine
  • Hypersensibilité huile de ricin
  • Antécédent d'asthme déclenché par la prise de diclofénac
  • Antécédent d'asthme déclenché par la prise d'AINS
  • Antécédent d'asthme déclenché par la prise d'aspirine
  • Antécédent d'hémorragie ou de perforation digestive par AINS
  • Ulcère peptique évolutif
  • Antécédent d'ulcère peptique ou d'hémorragie gastro-intestinale récurrente
  • Insuffisance hépatocellulaire sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance cardiaque des classes NYHA II-IV
  • Cardiopathie ischémique
  • Artériopathie périphérique
  • Maladie vasculaire cérébrale
  • Occlusion intestinale
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Galactosémie congénitale
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase

Effets indésirables

Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables rapportés des essais cliniques et de l'expérience après commercialisation incluent :

Système Organe Classe

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents

≥ 1/100 to < 1/10

Peu fréquents

≥ 1/1000 to < 1/100

Rares

≥ 1/10 000 to < 1/1000

Très Rare

< 1/10 000

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Infections et infestations

 

 

Vaginite

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Thrombopénie avec ou sans purpura*

 

Anémie hémolytique*, Agranulocytose*, leucopénie, aplasie médullaire

Inhibition de l'agrégation plaquettaire *

Affections du système immunitaire

 

 

 

 

Réactions anaphylactiques*/ anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant ne allergie à l'acide acétylsalicylique

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

 

 

 

Rétention hydrique*

Affections psychiatriques

 

Insomnie

 

Cauchemars *

 

Changement d'humeur *

Affections du système nerveux

 

Céphalées, étourdissements

Accident vasculaire cérébral *, vertiges

Somnolence

 

 

Affections oculaires

 

 

Vision floue *

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

Infarctus du myocarde *, Insuffisance cardiaque *

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

Hypertension*

 

 

Vasculite*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Dyspnée*

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, Diarrhée,

Nausées,

Dyspepsie

Ulcère gastro-intestinal *, Duodénite, Gastrite, Œsophagite, Inflammation gastro-intestinale *, Vomissement, Constipation, Flatulences, Eructation

Hémorragie gastro-intestinale *, Stomatite*, Crampes abdominales, Douleurs épigrastiques, Anorexie

Pancréatite*, Perforation gastro-intestinale *

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Hépatite* avec ou sans ictère

 

Insuffisance hépatique, *, Ictère*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Eruptions cutanées*, Prurit

Urticaire *, Purpura

Dermatoses bulleuses *, Œdème de Quincke *

Réactions bulleuses (Syndrome de Lyell *, Syndrome de Stevens Johnson *)

Erythème polymorphe *, Dermatite exfoliative *, Réactions cutanéomuqueuses *†

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

 

Insuffisance rénale *, Atteinte de la fonction rénale*, Glomérulonéphrite membraneuse *, Glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes *, Glomérulonéphrite *

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

 

 

 

 

 

Mort foetale*, Embolie amniotique*, Avortement incomplet*, Naissance prématurée*, Contractions utérines anormales*†, Rétentions  placentaire ou des membranes*

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Saignement inter-menstruel, Ménorragie, saignement vaginal (y compris saignement post-ménopausique) †, troubles menstruels

Douleur des seins, Dysménorrhée

 

Hémorragie utérine*, Diminution de la fertilité chez la femme *

Affections congénitales, familiales et génétiques

 

Malformations foetales*

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fièvre*,

Œdèmes*, Frissons*

 

 

 

Investigations

 

 

Augmentation de l'alanine amino-transférase, Baisse de l'hématocrite, Augmentation des phosphatases alcalines

Augmentation de l'aspartate amino-transférase, Augmentation des transaminases sériques

 

 

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

 

 

 

 

Rupture uterine *, Perforation uterine *

* Effets indésirables identifiés après commercialisation

† Ces effets indésirables ne sont pas des termes MedDRA 17.1.

Des cas isolés suivants ont également été observés :

·         effets gastro-intestinaux : affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse

·         effets cutanés : chutes de cheveux, réactions de photosensibilisation

·         réactions d'hypersensibilité : vascularite y compris purpura allergique, hypotension

·         effets sur le système nerveux central : convulsions, méningite aseptique, irritabilité, asthénie, tremblements

·         troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (diplopie), bourdonnements d'oreilles

·         effet sur le foie : hépatites fulminantes

Les cas suivants ont également rapportés :

·         réaction d'hypersensibilité dermatologique : eczéma

·         réaction d'hypersensibilité respiratoire : bronchospasme, pneumopathie d'hypersensibilité

·         effets sur le rein : rétention hydrosodée avec possibilité d'oedème, hyperkaliémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant            des facteurs de risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire

·         effet gastro-intestinal : gêne abdominale. Des melaena, hématémèse, exacerbation d'une   recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS

Plus rarement, des spasmes utérins ont été observés.

Etudes cliniques

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés d'une durée maximale de 24 mois impliquaient principalement le système gastro-intestinal. Les douleurs abdominales et la diarrhée étaient généralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Elles survenaient tôt dans la thérapie et duraient plusieurs jours. Elles disparaissaient en général spontanément tout en continuant le traitement par le diclofénac / misoprostol.

En général, le profil des effets indésirables du diclofénac / misoprostol chez les patients de 65 ans et plus était similaire à celui des patients plus jeunes. La seule différence cliniquement pertinente était que les patients de 65 ans et plus semblaient moins tolérants aux effets gastro-intestinaux du diclofénac / misoprostol administré trois fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Accident thrombotique artériel
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Accident vasculaire cérébral
  • Flatulence
  • Stomatite ulcérative
  • Douleur abdominale
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Exacerbation de rectocolite hémorragique
  • Exacerbation de maladie de Crohn
  • Gastrite
  • Oedème
  • Hypertension
  • Insuffisance cardiaque
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Crampe abdominale
  • Douleur épigastrique
  • Dyspepsie
  • Anorexie
  • Eructation
  • Ulcère gastroduodénal
  • Perforation digestive
  • Hémorragie digestive
  • Exacerbation de colite ulcéreuse
  • Rectocolite hémorragique
  • Pancréatite
  • Constipation
  • Chute de cheveux
  • Réaction de photosensibilisation
  • Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Eruption cutanée
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Bronchospasme
  • Pneumopathie d'hypersensibilité
  • Vascularite
  • Purpura allergique
  • Hypotension
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Vertige
  • Somnolence
  • Convulsions
  • Méningite aseptique
  • Insomnie
  • Irritabilité
  • Asthénie
  • Tremblement
  • Paresthésie
  • Trouble visuel
  • Flou visuel
  • Diplopie
  • Bourdonnement d'oreille
  • Rétention hydrosodée
  • Hyperkaliémie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphrite interstitielle
  • Nécrose tubulaire aiguë
  • Syndrome néphrotique
  • Nécrose papillaire
  • Elévation des transaminases
  • Hépatite
  • Ictère
  • Hépatite fulminante
  • Leucopénie
  • Agranulocytose
  • Thrombopénie
  • Purpura thrombopénique
  • Aplasie médullaire
  • Anémie hémolytique
  • Gêne abdominale
  • Troubles menstruels
  • Spasme utérin
  • Saignement vaginal post-ménopausique
  • Effet laxatif

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chez les femmes enceintes, les femmes planifiant une grossesse et les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi), en raison de la présence de misoprostol et de diclofénac.

Effets liés au misoprostol

Le misoprostol induit des contractions utérines et est associé à des avortements, des naissances prématurées, des morts foetales et des malformations foetales. Un risque environ 3 fois supérieur de malformations a été rapporté lors des grossesses exposées au misoprostol au cours du premier trimestre, comparativement à une incidence de 2 % dans le groupe témoin. L'exposition prénatale au misoprostol a notamment été associée au syndrome de Moebius (paralysie faciale congénitale entraînant une hypomimie, des troubles de l'allaitement et de la déglutition et des mouvements oculaires, avec ou sans malformation des membres) ; au syndrome de la bande amniotique (déformations/amputations des membres, en particulier pied bot, achirie, oligodactylie, fente palatine, entre autres) et à des anomalies du système nerveux central (anomalies cérébrales et crâniennes telles que anencéphalie, hydrocéphalie, hypoplasie cérébelleuse, anomalies du tube neural). D'autres anomalies, dont l'arthrogrypose, ont été observées.

Par ailleurs, des cas de souffrances foetales aiguës, d'hypercinésies utérines, d'hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décrits lors de l'utilisation du misoprostol dans l'induction du travail à terme chez l'enfant viable (voir rubrique Effets indésirables).

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et un antécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne. Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Par conséquent :

·         Les femmes doivent être informées du risque de tératogénicité.

·         Si la patiente souhaite poursuivre sa grossesse après l'exposition au misoprostol in utero, une surveillance attentive de la grossesse par échographie doit être effectuée, en portant une attention particulière aux membres et à la tête.

Effets liés au diclofénac

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait nuire à la grossesse et/ou au développement embryonnaire/foetal.

·         Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données issues d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis, après l'utilisation des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était augmenté de moins de 1 % jusqu'à environ 1,5 %. On estime que le risque augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez les animaux, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines s'est révélée entraîner une perte pré- et post-implantatoire et une létalité embryo-foetale accrues. En outre, des incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

·         Aspect foetotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le foetus à :

o   une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite foetale ou néonatale voire une mort foetale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

o   un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligoamnios :

§  in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse foetale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

§  à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

·         un allongement éventuel du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses ;

·         une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Allaitement

Effets liés au diclofénac

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Effets liés au misoprostol

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide misoprostolique, qui est biologiquement actif et est excrété dans le lait.

L'association dicflofénac-misoprostol ne doit pas être utilisée chez la femme allaitante en raison de l'excrétion d'acide misoprostolique dans le lait, pouvant entraîner des effets indésirables, tels que des diarrhées chez le nourrisson.

Fertilité

Ce médicament contient un AINS (diclofénac), qui sur la base de son mécanisme d'action peut retarder ou empêcher la rupture du follicule ovarien, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l'objet de test pour diagnostiquer une stérilité, l'arrêt d'un traitement par AINS doit être pris en considération.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de tératogénicité avant l'instauration du traitement par diclofénac-misoprostol. Le traitement ne doit pas être instauré avant l'exclusion de la grossesse, et les femmes doivent être pleinement informées de l'importance de l'utilisation d'une contraception adéquate pendant le traitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit être immédiatement interrompu (voir rubriques 4,3, 4,4 et 4,8).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

1 comprimé, 2 à 3 fois par jour.

La dose quotidienne maximale de 150 mg de diclofénac ne doit pas être dépassée.

Mode d'administration

Réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau.

Fréquence d'administration

La posologie est à répartir en 2 à 3 prises par jour, au cours des repas.

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