Composition

(exprimée par : Flacon et ampoule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Cytarabine 100.0 mg
Excipient à effet notoire : alcool benzylique
EXCIPIENTS
Solvant :
Benzylique alcool
Eau pour préparations injectables
Bouchon du flacon :
Latex

Indications thérapeutiques

·         Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.

·         Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.

·         Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

  • Leucémie aiguë myéloblastique
  • Leucémie aiguë lymphoblastique
  • Localisation méningée de leucémie aiguë lymphoblastique
  • Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques
  • Transformation aiguë de myélodysplasie

Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

·         Aplasie médullaire préexistante.

·         Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·         Patients avec une infection méningée évolutive.

·         Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

·         Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle).

·         Le solvant à base d'alcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas d'une administration intrathécale ou intraveineuse à fort dosage. Dans les autres cas, la solution reconstituée avec ce solvant est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans.

  • Hypersensibilité cytarabine
  • Hypersensibilité latex
  • Aplasie médullaire
  • Encéphalopathie dégénérative
  • Encéphalopathie toxique
  • Infection méningée évolutive
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations :

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs affectant l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses  intermédiaires de cytarabine associée ou non à d'autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales :

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d'autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations :

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

très fréquent

Septicémie, pneumonie, infection a

fréquence indéterminée

Cellulite au point d'injection

Affections hématologiques et du système lymphatique :

très fréquent

Aplasie, insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux de  réticulocytes

Affections du système immunitaire :

fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, oedème allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

fréquent

Diminution de l'appétit

Affections du système nerveux :

fréquence indéterminée

Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête

Affections oculaires :

fréquence indéterminée

Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) b

Affections cardiaques :

fréquence indéterminée

Péricardite, bradycardie sinusale

Affections vasculaires :

fréquence indéterminée

Thrombophlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

rare

Pneumopathie interstitielle

fréquence indéterminée

Dyspnée, douleur oropharyngée

Affections gastro-intestinales :

très fréquent

Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite

fréquence indéterminée

Pancréatite, ulcère de l'oesophage, oesophagite

Affections hépatobiliaires :

très fréquent

Fonction hépatique anormale

fréquence indéterminée

Ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

très fréquent

Alopécie, rash

fréquent

Ulcère cutané

fréquence indéterminée

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides, dermite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

très fréquent

Syndrome cytarabine

Affections du rein et des voies urinaires :

fréquence indéterminée

Insuffisance rénale, rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein :

fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

très fréquent

Pyrexie

fréquence indéterminée

Réaction au site d'injection c

Investigations :

très fréquent

Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal

rare

Hyperuricémie

a  Infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires, parfois mortelles

b peut apparaître avec une éruption et peut être hémorragique en cas de thérapie à forte dose

c  douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée

Description d'effets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale :

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d'administrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d'association d'injection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses :

Affections du système nerveux :

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d'apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d'être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapide d'administration.

Affections oculaires :

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques :

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l'utilisation expérimentale d'un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un oedème pulmonaire ont été  rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et Infestations:

fréquence indéterminée

Abcès hépatique

Affections du système nerveux :

très fréquent

Trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence

fréquence indéterminée

Coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique

Affections oculaires :

très fréquent

Affection de la cornée

Affections cardiaques :

fréquence indéterminée

Cardiomyopathie a

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

très fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, oedème pulmonaire, toxicité pulmonaire

Affections gastro-intestinales :

fréquent

Colite nécrosante

fréquence indéterminée

Nécrose gastro-intestinale, pneumatose de l'intestin, péritonite

Affections hépatobiliaires :

fréquence indéterminée

Atteinte hépatique, hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

fréquent

Desquamation cutanée

a pouvant entraîner le décès

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Aplasie médullaire
  • Hypoplasie médullaire
  • Anémie
  • Granulopénie
  • Thrombopénie
  • Mégaloblastose
  • Chute du taux des réticulocytes
  • Infection virale
  • Infection bactérienne
  • Infection fongique
  • Infection parasitaire
  • Pneumopathie interstitielle
  • Nausée
  • Vomissement
  • Pancréatite aiguë
  • Syndrome cytarabine
  • Elévation de la température corporelle
  • Myalgie
  • Douleur osseuse
  • Douleur thoracique
  • Rash maculopapuleux
  • Conjonctivite
  • Sensation de malaise général
  • Hyperuricémie
  • Septicémie
  • Pneumonie
  • Infection
  • Cellulite au point d'injection
  • Anémie mégaloblastique
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Réaction anaphylactique
  • Oedème allergique
  • Diminution de l'appétit
  • Neurotoxicité
  • Névrite
  • Etourdissement
  • Maux de tête
  • Eruption cutanée
  • Conjonctivite hémorragique
  • Péricardite
  • Bradycardie sinusale
  • Thrombophlébite
  • Dyspnée
  • Douleur oropharyngée
  • Stomatite
  • Ulcère buccal
  • Ulcération anale
  • Inflammation anale
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Mucite
  • Pancréatite
  • Ulcère de l'oesophage
  • Oesophagite
  • Altération fonctionnelle hépatique
  • Ictère
  • Alopécie
  • Rash cutané
  • Ulcération cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Urticaire
  • Prurit cutané
  • Taches de rousseur
  • Dermite exfoliative
  • Insuffisance rénale
  • Rétention urinaire
  • Aménorrhée
  • Azoospermie
  • Pyrexie
  • Réaction au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Inflammation au site d'injection
  • Anomalie de la moelle osseuse
  • Anomalie hématologique
  • Paraplégie
  • Leuco-encéphalite nécrosante
  • Cécité
  • Atteinte cérébrale organique
  • Dysarthrie
  • Nystagmus
  • Ataxie cérébelleuse
  • Coma
  • Neuropathie périphérique sensitive
  • Neuropathie périphérique motrice
  • Atteinte cornéenne
  • Cardiomyopathie
  • Toxicité pulmonaire
  • Syndrome de détresse respiratoire
  • Oedème pulmonaire
  • Abcès hépatique
  • Troubles cérébelleux
  • Somnolence
  • Convulsions
  • Affection cornéenne
  • Colite nécrosante
  • Nécrose gastro-intestinale
  • Pneumatose kystique intestinale
  • Péritonite
  • Atteinte hépatique
  • Hyperbilirubinémie
  • Desquamation cutanée
  • Réaction allergique
  • Troubles respiratoires
  • Acidose métabolique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l'oreille externe ont été rapportés lors de l'exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d'exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d'ictère, d'insuffisance médullaire et d'hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

L'alcool benzylique, présent dans le solvant, traverse la barrière placentaire.

Allaitement

L'excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entraînés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l'allaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Posologie et mode d'administration

La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole d'associations thérapeutiques utilisées.

Posologie

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés :

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies :

Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.

Induction :

Chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres anti-néoplasiques) :

100 mg/m2 /j pendant 7 à 10 jours

Ou

200 mg/m2 /j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de la première.

Entretien et consolidation :

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d'autres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d'entretien.

Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2 /jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques :

Traitement d'induction et d'entretien :

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale :

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.

Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2.

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.

L'alcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas d'une administration intrathécale ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration dans Mode d'administration).

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

·         La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

·         Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

·         L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme).

·         Habituellement le traitement est interrompu si :

o   Les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,

o   Les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3.

·         La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

·         Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.

Mode d'administration

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.

·         Voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.

·         Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection.

·         Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

En cas d'utilisation par voie intrathécale, la reconstitution se fait avec du L.C.R. autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

L'alcool benzylique ne doit pas être utilisé pour la reconstitution de la solution dans le cas d'une administration intrathécale ou dans le cas d'une administration intraveineuse à fort dosage ou pour une administration chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).  La reconstitution se fait avec du L.C.R. autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Quelle que soit la voie d'administration, l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique. Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.  

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Instruction pour une ouverture correcte des ampoules :

Important : l'ampoule est prélimée en un point de l'étranglement. La tache colorée sur l'olive permet l'orientation de celle-ci (figure 1). Saisir l'ampoule, le point coloré dirigé vers soi, l'ampoule s'ouvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloré et en exerçant une légère flexion du haut vers le bas (figure 2). Ne pas ouvrir l'ampoule au niveau du trait.

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