Composition

(exprimée par : Capsule molle)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tipranavir 250.0 mg
Excipients à effet notoire: chaque capsule molle contient 100,0 mg d'éthanol, 455,0 mg de ricinoléate de macrogolglycérol et 12,6 mg de sorbitol.
EXCIPIENTS
Contenu de la capsule :
Macrogolglycérol ricinoléate
Ethanol
Caprylique acide mono/diglycérides
Caprique acide mono/diglycérides
Propylèneglycol (E1520)
Eau purifiée
Trométamol
Propyle gallate (E310)
Enveloppe de la capsule :
Gélatine
Fer oxyde (E172) rouge
Propylèneglycol (E1520)
Eau purifiée
Titane dioxyde (E171)
Mélange spécial de glycérine et de sorbitol :
Sorbitol (E420) -d
Sorbitan 1,4
Mannitol (E421)
Glycérine (E422)
Encre d'impression noire :
Propylèneglycol (E1520)
Fer oxyde (E172) noir
Polyvinyle phtalate acétate
Macrogol
Ammonium hydroxyde (E528)

Indications thérapeutiques

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec d'autres agents antirétroviraux, chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, lourdement prétraités ayant des virus multi résistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le cadre d'une association de traitements antirétroviraux chez des patients n'ayant pas d'autres alternatives thérapeutiques.

 

Lors de l'instauration du traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation d'Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  • Infection par le VIH

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).

 

L'utilisation concomitante de rifampicine et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est contre- indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du tipranavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

La co-administration d'Aptivus, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (tels que l'amiodarone, le bépridil, la quinidine), les antihistaminiques (tels que l'astémizole, la terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (tels que la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (tels que le cisapride), les antipsychotiques (tels que le pimozide, le sertindole, la quétiapine), les sédatifs/hypnotiques (tels que le midazolam administré par voie orale et le triazolam) et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que la simvastatine et la lovastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'utilisation d'alfuzosine, un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques ainsi que celle du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

 

La co-administration d'Aptivus avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

La co-administration de la colchicine avec Aptivus/ritonavir chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Hypersensibilité tipranavir
  • Hypersensibilité ricinoléate de macrogolglycérol
  • Insuffisance hépatique modérée ou sévère
  • Enfant de moins de 12 ans
  • Allaitement
  • Intolérance au fructose
  • ASAT ou ALAT > 5 N
  • Hépatite B chronique
  • Hépatite C chronique
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Aptivus on note des troubles gastrointestinaux tels que diarrhée et nausée ainsi que des hyperlipidémies. Les effets indésirables les plus graves comprennent l'insuffisance hépatique et la toxicité hépatique. La survenue d'hémorragie intracrânienne (HIC) a seulement été observée au cours de la surveillance depuis la commercialisation du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases a été significativement augmentée dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients traités avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. Aptivus ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et si la surveillance clinique et biologique est accrue.

 

Tableau résumé des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables observés au cours des essais cliniques sur le VIH-1 est basée sur les données de tous les essais cliniques de phase II et III chez les adultes traités par une dose de 500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour (n= 1397). Les effets indésirables sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

 

Tableau résumant les effets indésirables associés à Aptivus basé sur les essais cliniques et la surveillance depuis la commercialisation :

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

réaction d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

hypertriglycéridémie, hyperlipidémie

Peu fréquent

anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, hyperamylasémie, hypercholestérolémie, diabète, hyperglycémie

Rare

déshydratation, amaigrissement du visage

Affections psychiatriques

Peu fréquent

insomnie, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Fréquent

céphalée

Peu fréquent

étourdissement, neuropathie périphérique,

somnolence

Rare

hémorragie intracrânienne*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhée, nausée

Fréquent

vomissement, flatulence, douleur abdominale, distension abdominale, dyspepsie.

Peu fréquent

reflux gastro-oesophagien, pancréatite

Rare

augmentation de la lipase

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

élévation des enzymes hépatiques (ALAT,

ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite

toxique

Rare

insuffisance hépatique (y compris d'évolution

fatale), hépatite, stéatose hépatique hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

rash

Peu fréquent

prurit, lipohypertrophie, exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

myalgie, contracture musculaire

Affection du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

fatigue

Peu fréquent

pyrexie, syndrome pseudo-grippal, malaise

 

*Voir la section « Description de certains effets indésirables », rubrique « Saignements » pour plus d'informations.

 

Description de certains effets indésirables

Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l'administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité clinique de ces observations n'a pas encore été complètement explorée.

 

Hépatotoxicité

Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d'ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur (10 % et 3,4 %, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d'ALAT ou d'ASAT au dessus d'un Grade 1 DAIDS et une coinfection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu continuer le traitement avec le tipranavir associé au ritonavir.

 

Hyperlipidémie

Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. À 48 semaines, ces taux étaient de 25,2 % chez les patients du bras tipranavir associé au ritonavir et de 15,6 % dans le bras comparateur.

 

Saignements

Cet effet indésirable a été identifié depuis la commercialisation d'Aptivus mais n'a pas été observé au cours des essais cliniques contrôlés randomisés (n=6300).

Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant le tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC = 1,03 ; 3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.

Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant du tipranavir ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités par Aptivus, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.

Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.

 

Éruptions cutanées

Une étude d'intéraction entre le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et l'éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d'éruptions cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d'éruption cutanée a été similaire entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3 % versus 12,5 %, respectivement ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n'a été rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.

 

Anomalies biologiques

Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au moins 2 % des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1 %), des ALAT (9,7 %), de l'amylase (6,0 %), du cholesterol (4,2 %), des triglycérides (24,9 %), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7 %).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux tels que les traitements contenant un inhibiteur de protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.

 

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

 

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une réactivation des virus de l'herpès et du zona ont été observées au cours des essais RESIST.

 

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

Dans une étude clinique de recherche de doses, en ouvert, portant sur le tipranavir plus ritonavir (étude 1182.14), 28 enfants âgés de 12 ans et plus ont reçu Aptivus capsules. D'une manière générale, les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des vomissements, des éruptions cutanées et de la pyrexie qui ont été rapportés plus fréquemment chez l'enfant que chez l'adulte. Les effets indésirables modérés ou sévères les plus fréquemment rapportés au cours de l'analyse à 48 semaines sont présentés ci-dessous.

 

Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 18 ans ayant reçu Aptivus capsules (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses à 48 semaines, Full Analysis Set)

 

Nombre total de patients traités (N)

28

Événements [N(%)]

 

Vomissements / haut-le-coeur

3 (10,7)

Nausées

2 (7,1)

Douleur abdominale 1

2 (7,1)

Éruption cutanée 2

3 (10,7)

Insomnie

2 (7,1)

Augmentation des ALAT

4 (14,3)

1.            Comprend douleur abdominale (N = 1) et dyspepsie (N = 1).

2.             Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperlipidémie
  • Anorexie
  • Diminution de l'appétit
  • Perte de poids
  • Hyperamylasémie
  • Hypercholestérolémie
  • Diabète
  • Hyperglycémie
  • Déshydratation
  • Amaigrissement du visage
  • Insomnie
  • Trouble du sommeil
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Neuropathie périphérique
  • Somnolence
  • Hémorragie intracrânienne
  • Dyspnée
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Flatulence
  • Douleur abdominale
  • Distension abdominale
  • Dyspepsie
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Pancréatite
  • Augmentation de la lipase
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Hépatite cytolytique
  • Test de la fonction hépatique anormal
  • Hépatite toxique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite
  • Stéatose hépatique
  • Hyperbilirubinémie
  • Rash
  • Prurit
  • Lipohypertrophie
  • Exanthème
  • Lipo-atrophie
  • Lipodystrophie
  • Myalgie
  • Contracture musculaire
  • Insuffisance rénale
  • Fatigue
  • Pyrexie
  • Syndrome pseudogrippal
  • Malaise
  • Saignement
  • Augmentation de l'amylase
  • Augmentation du cholestérol
  • Augmentation des triglycérides
  • Diminution du nombre de globules blancs
  • Redistribution de la masse grasse corporelle
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique
  • Augmentation de la masse grasse intra-abdominale
  • Hypertrophie mammaire
  • Bosse de bison
  • Résistance à l'insuline
  • Augmentation des CPK
  • Myosite
  • Rhabdomyolyse
  • Infection opportuniste
  • Maladie auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Réactivation du virus de l'herpès
  • Réactivation du virus du zona
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumopathie à Pneumocystis carinii
  • Ostéonécrose
  • Douleur osseuse
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
  • Haut-le-coeur
  • Eruption cutanée
  • Eruption médicamenteuse
  • Eruption maculeuse
  • Eruption papuleuse
  • Erythème
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption prurigineuse
  • Urticaire

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.

 

Allaitement

Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances et afin d'éviter tout risque de transmission post-natal du VIH, les mères doivent arrêter l'allaitement lors d'un traitement par Aptivus.

 

Fécondité

Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n'ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Aptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster » pharmacocinétique, et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par Aptivus (en particulier en ce qui concerne les rubriques contre-indications, mises en garde et effets indésirables).

 

Aptivus doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH-1.

 

Posologie

 

Adultes et adolescents (âgés de 12 à 18 ans)

La dose recommandée d'Aptivus est de 500 mg, co-administrée avec 200 mg de ritonavir (ritonavir à faible dose), deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. pour les mesures de précaution chez les adolescents).

 

Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison du risque d'altération du profil d'efficacité de l'association.

 

Compte tenu des données limitées d'efficacité et de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les adolescents (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) une surveillance étroite de la réponse virologique et de la tolérance est particulièrement nécessaire chez ce groupe de patients.

 

Oubli de dose

Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Aptivus et le ritonavir tous les jours conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante d'Aptivus et de ritonavir à l'heure de prise habituelle. Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante d'Aptivus et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.

 

Personnes âgées

Les études cliniques conduites avec Aptivus n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s'ils répondaient différemment par rapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

D'une façon générale, la prudence s'impose lors de l'administration et du suivi d'Aptivus chez les sujets âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance hépatique

Tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une augmentation de l'exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par conséquent, Aptivus doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A). Aptivus est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Aptivus capsules chez les enfants âgés de 2 à 12 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

 

De plus, chez l'enfant de moins de 12 ans, une adaptation des doses ne peut pas être effectuée avec Aptivus capsules. Aptivus solution buvable est disponible pour les enfants âgés entre 2 et 12 ans (se référer au RCP correspondant pour obtenir plus de détails).

 

La sécurité et l'efficacité d'Aptivus chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Voie orale.

Aptivus capules molles, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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