ALDARA 5 %, crème, boîte de 12 sachets à usage unique

Imiquimod crème est indiqué pour le traitement topique des :

•     Verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte

•     Petits carcinomes baso-cellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte

•     Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

• Condylome acuminé

• Carcinome basocellulaire superficiel

• Kératose actinique

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients de la crème mentionnés à la rubrique Composition.

• Hypersensibilité imiquimod

• Hypersensibilité alcool cétylique

• Hypersensibilité alcool stéarylique

• Hypersensibilité méthylhydroxybenzoate

• Hypersensibilité propylhydroxybenzoate

• Hypersensibilité alcool benzylique

• Enfant de moins de 18 ans

• Yeux

• Lèvres

• Nez

• Retard de cicatrisation

• Sous occlusion

1. Description générale :

   Verrues génitales externes :

   Dans les études pivot utilisant une application trois fois par semaine, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site de traitement des verrues (33,7 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de céphalées (3,7 %), de syndrome pseudo-grippal (1,1 %) et de myalgies (1,5 %), ont également été rapportées.

   Les réactions indésirables rapportées chez les 2292 patients traités par la crème imiquimod dans des études cliniques contrôlées contre placebo ou ouvertes sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

   Carcinome baso-cellulaire superficiel :

   Dans des essais utilisant une application cinq fois par semaine, 58 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et jugés possiblement ou probablement imputables à la crème imiquimod sont des anomalies au site d'application, avec une fréquence de 28,1 %. Quelques réactions systémiques, incluant des lombalgies (1,1 %) et des symptômes pseudo-grippaux (0,5 %) par exemple, ont été rapportés par des patients utilisant la crème imiquimod.

   Les réactions indésirables rapportées par 185 patients traités avec la crème imiquimod pour un carcinome baso-cellulaire superficiel dans des études cliniques en phase III, contrôlées contre placebo, sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

   Kératose actinique

   Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d'application

   (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type demyalgies (2 %) ont également été rapportées.

   Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

2. Tableaux des événements indésirables :

   Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

   	Verrues génitales externes (x 3/semaine, 16 semaines) N = 2292	Carcinome baso- cellulaire superficiel (x 5/semaine, 6 semaines) N = 185	Kératose actinique (x 3/semaine, 4 ou 8 semaines) N = 252
   Infections et infestations:
   Infection	Fréquente	Fréquente	Peu fréquente
   Pustules		Fréquentes	Peu fréquentes
   Herpès simplex	Peu fréquent
   Candidose génitale	Peu fréquente
   Vaginite	Peu fréquente
   Infection bactérienne	Peu fréquente
   Mycose	Peu fréquente
   Infection des voies respiratoires supérieures	Peu fréquente
   Vulvite	Peu fréquente
   Rhinite			Peu fréquente
   Grippe			Peu fréquente
   Affections hématologiques et du système lymphatique :
   Lymphadénopathie	Peu fréquente	Fréquente	Peu fréquente
   Troubles du métabolisme et de la nutrition :
   Anorexie	Peu fréquente		Fréquente
   Affections psychiatriques :
   Insomnie	Peu fréquente
   Dépression	Peu fréquente		Peu fréquente
   Irritabilité		Peu fréquente
   Affections du système nerveux :
   Céphalées	Fréquentes		Fréquentes
   Paresthésies	Peu fréquentes
   Vertiges	Peu fréquents
   Migraine	Peu fréquente
   Somnolence	Peu fréquente
   Affections oculaires

   Irritation conjonctivale			Peu fréquente
   Œdème des paupières			Peu fréquent
   Affections de l'oreille et du labyrinthe :
   Acouphènes	Peu fréquents
   Affections vasculaires :
   Bouffées vaso-motrices	Peu fréquentes
   Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
   Pharyngite	Peu fréquente
   Rhinite	Peu fréquente
   Congestion nasale			Peu fréquente
   Douleur pharyngo-laryngée			Peu fréquente
   Affections gastro-intestinales :
   Nausées	Fréquentes	Peu fréquentes	Fréquentes
   Douleur abdominale	Peu fréquente
   Diarrhée	Peu fréquente		Peu fréquente
   Vomissements	Peu fréquents
   Troubles rectaux	Peu fréquents
   Ténesme rectal	Peu fréquent
   Sécheresse buccale		Peu fréquente
   Affections de la peau et du tissu sous- cutané :
   Prurit	Peu fréquent
   Dermatite	Peu fréquente	Peu fréquente
   Folliculite	Peu fréquente
   Eruption érythémateuse	Peu fréquente
   Eczéma	Peu fréquent
   Eruption cutanée	Peu fréquente
   Hypersudation	Peu fréquente
   Urticaire	Peu fréquente
   Kératose actinique			Peu fréquente
   Erythème			Peu fréquent
   Œdème du visage			Peu fréquent
   Ulcère cutané			Peu fréquent
   Affections musculo-squelettiques et systémiques :
   Myalgies	Fréquentes		Fréquentes
   Arthralgies	Peu fréquentes		Fréquentes
   Lombalgie	Peu fréquente	Fréquente
   Douleur des extrémités			Peu fréquente
   Affections du rein et des voies urinaires :
   Dysurie	Peu fréquente
   Affections des organes de reproduction et du sein :
   Douleurs génitales chez l'homme	Peu fréquentes
   Troubles péniens	Peu fréquents
   Dyspareunie	Peu fréquente
   Troubles de l'érection	Peu fréquents
   Prolapsus utéro-vaginal	Peu fréquent
   Douleurs vaginales	Peu fréquentes
   Vaginite atrophique	Peu fréquente

   Troubles vulvaires	Peu fréquents
   Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
   Prurit au site d'application	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
   Douleurs au site d'application	Très fréquentes	Fréquentes	Fréquentes
   Brûlure au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
   Irritation au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
   Erythème au site d'application		Fréquente	Fréquente
   Réaction au site d'application			Fréquente
   Saignement au site d'application		Fréquent	Peu fréquent
   Papules au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
   Paresthésies au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
   Eruption au site d'application		Fréquente
   Fatigue	Fréquente		Fréquente
   Fièvre	Peu fréquente		Peu fréquente
   Syndrome pseudo-grippal	Peu fréquent	Peu fréquent
   Douleur	Peu fréquente
   Asthénie	Peu fréquente		Peu fréquente
   Malaise	Peu fréquent
   Frissons	Peu fréquents		Peu fréquents
   Dermatite au site d'application			Peu fréquente
   Ecoulement au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
   Hyperesthésie au site d'application			Peu fréquente
   Inflammation au site d'application		Peu fréquente
   Œdème au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
   Desquamation au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
   Cicatrice au site d'application			Peu fréquente
   Effraction cutanée au site d'application		Peu fréquente
   Tuméfaction au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
   Ulcération au site d'application			Peu fréquente
   Vésicules au site d'application		Peu fréquentes	Peu fréquentes
   Chaleur au site d'application			Peu fréquente
   Léthargie		Peu fréquente
   Gêne			Peu fréquente
   Inflammation			Peu fréquente

3. Evénements indésirables fréquents :

   Verrues génitales externes :

   Il était demandé aux investigateurs des essais contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent que les réactions cutanées locales incluant les érythèmes (61%), les érosions (30%), l'excoriation/ la desquamation (23%) et les œdèmes (14%) ont été fréquentes dans ces essais cliniques contrôlés versus placebo de la crème imiquimod appliqué trois fois par semaine (cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.

   Des réactions cutanées à distance, essentiellement un érythème (44%), ont également été rapportées dans les essais contrôlés contre placebo. Ces réactions ont affecté des zones dépourvues de verrues qui pourraient avoir été en contact avec la crème imiquimod. La plupart des réactions cutanées ont été d'intensité légère à modérée et ont disparu dans les 2 semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement. Dans certains cas cependant, ces réactions ont été sévères et ont nécessité un traitement et/ou ont entraîné

   une incapacité. Dans de très rares cas, des réactions sévères au niveau du méat urétral ont provoqué une dysurie chez des femmes (cf. rubrique. 4.4).

   Carcinome baso-cellulaire superficiel :

   Il était demandé aux investigateurs des essais cliniques contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent un érythème sévère (31%), des érosions sévères (13%) et une desquamation/formation de croûtes sévère (19%) ont été très fréquents dans ces essais la crème imiquimod appliqué 5 fois par semaine. Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.

   Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'en ait résulté, le risque d'une infection au niveau d'une effraction cutanée doit toujours être envisagé.

   Kératose actinique

   Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/ la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus de détails sur les périodes de repos.

   Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'ait été observée la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.

4. Evénements indésirables applicables à toutes les indications :

   Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients. Lors d'un suivi de 162 patients traités pour CBCs sur cinq ans une hypopigmentation légère a été observée chez 37 % des patients et une hypopigmentation modérée chez 6 %. 56 % des patients n'avaient pas d'hypopigmentation, aucune hyperpigmentation n'a été rapportée.

   Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou la zone environnante. Il existe en outre des rapports de pharmacovigilance concernant des suspicions d'alopécie pendant le traitement des carcinomes baso-cellulaires superficiels et les verrues génitales externes.

   Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.

   De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.

   De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.

5. Population pédiatrique :

L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipent, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Infection

• Pustule

• Herpes simplex

• Candidose génitale

• Vaginite

• Infection bactérienne

• Mycose

• Infection des voies respiratoires supérieures

• Vulvite

• Rhinite

• Grippe

• Lymphadénopathie

• Anorexie

• Insomnie

• Dépression

• Irritabilité

• Céphalée

• Paresthésie

• Vertige

• Migraine

• Somnolence

• Irritation conjonctivale

• Oedème des paupières

• Acouphènes

• Bouffées vasomotrices

• Pharyngite

• Congestion nasale

• Douleur pharyngolaryngée

• Nausée

• Douleur abdominale

• Diarrhée

• Vomissement

• Trouble rectal

• Ténesme rectal

• Sécheresse buccale

• Prurit cutané

• Dermatite

• Folliculite

• Eruption érythémateuse

• Eczéma

• Eruption cutanée

• Hypersudation

• Urticaire

• Kératose actinique

• Erythème

• Oedème du visage

• Ulcère cutané

• Myalgie

• Arthralgie

• Lombalgie

• Douleur des extrémités

• Dysurie

• Douleur génitale chez l'homme

• Trouble pénien

• Dyspareunie

• Trouble de l'érection

• Prolapsus utérovaginal

• Douleur vaginale

• Vaginite atrophique

• Trouble vulvaire

• Prurit au site d'application

• Douleur au site d'application

• Brûlure au site d'application

• Irritation au site d'application

• Erythème au site d'application

• Réaction au site d'application

• Saignement au site d'application

• Papule au site d'application

• Paresthésie au site d'application

• Eruption au site d'application

• Fatigue

• Fièvre

• Syndrome pseudogrippal

• Douleur

• Asthénie

• Malaise

• Frissons

• Dermatite au site d'application

• Ecoulement au site d'application

• Hyperesthésie au site d'application

• Inflammation au site d'application

• Oedème au site d'application

• Desquamation au site d'application

• Cicatrice au site d'application

• Effraction cutanée au site d'application

• Tuméfaction au site d'application

• Ulcération au site d'application

• Vésicule au site d'application

• Chaleur au site d'application

• Léthargie

• Gêne au site d'application

• Inflammation

• Erosion au site d'application

• Excoriation au site d'application

• Erosion cutanée

• Croûte au site d'application

• Infection cutanée

• Hypopigmentation cutanée

• Hyperpigmentation cutanée

• Alopécie

• Diminution de l'hémoglobine

• Diminution des leucocytes

• Diminution des neutrophiles

• Diminution du nombre de plaquettes

• Elévation des enzymes hépatiques

• Poussée de maladie auto-immune

• Erythème multiforme

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Lupus érythémateux cutané

• Réaction allergique

• Réaction cutanée localisée

• Irritation locale