Fiche du médicament : ALDARA 5 %, crème, boîte de 12 sachets à usage unique

Composition

(exprimée par : Sachet)

PRINCIPES ACTIFS	QUANTITE
Imiquimod dans 250 mg de crème (5%)	12.5 mg

100 mg de crème contiennent 5 mg d'imiquimod.
Excipients avec des effets connus:
hydroxybenzoate de méthyle (E218) 2.0 mg/g de crème
hydroxybenzoate de propyle (E216) 0.2 mg/g de crème
alcool cétylique 22.0 mg/g de crème
alcool stéarylique 31.0 mg/g de crème
alcool benzylique 20.0 mg/g de crème

EXCIPIENTS

Isostéarique acide

Benzylique alcool

Cétylique alcool

Stéarylique alcool

Paraffine

Polysorbate 60

Sorbitan stéarate

Glycérol

Méthyle hydroxybenzoate

Propyle hydroxybenzoate

Gomme xanthane

Eau purifiée

Indications thérapeutiques

Imiquimod crème est indiqué pour le traitement topique des :

• Verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte

• Petits carcinomes baso-cellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte

• Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

Condylome acuminé

Carcinome basocellulaire superficiel

Kératose actinique

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients de la crème mentionnés à la rubrique Composition.

Enfant de moins de 18 ans

Yeux

Lèvres

Retard de cicatrisation

Sous occlusion

Effets indésirables

Description générale :
Verrues génitales externes :
Dans les études pivot utilisant une application trois fois par semaine, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site de traitement des verrues (33,7 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de céphalées (3,7 %), de syndrome pseudo-grippal (1,1 %) et de myalgies (1,5 %), ont également été rapportées.
Les réactions indésirables rapportées chez les 2292 patients traités par la crème imiquimod dans des études cliniques contrôlées contre placebo ou ouvertes sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.
Carcinome baso-cellulaire superficiel :
Dans des essais utilisant une application cinq fois par semaine, 58 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et jugés possiblement ou probablement imputables à la crème imiquimod sont des anomalies au site d'application, avec une fréquence de 28,1 %. Quelques réactions systémiques, incluant des lombalgies (1,1 %) et des symptômes pseudo-grippaux (0,5 %) par exemple, ont été rapportés par des patients utilisant la crème imiquimod.
Les réactions indésirables rapportées par 185 patients traités avec la crème imiquimod pour un carcinome baso-cellulaire superficiel dans des études cliniques en phase III, contrôlées contre placebo, sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.
Kératose actinique
Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d'application
(22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type demyalgies (2 %) ont également été rapportées.
Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Tableaux des événements indésirables :

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

	Verrues génitales externes (x 3/semaine, 16 semaines) N = 2292	Carcinome baso- cellulaire superficiel (x 5/semaine, 6 semaines) N = 185	Kératose actinique (x 3/semaine, 4 ou 8 semaines) N = 252
Infections et infestations:
Infection	Fréquente	Fréquente	Peu fréquente
Pustules		Fréquentes	Peu fréquentes
Herpès simplex	Peu fréquent
Candidose génitale	Peu fréquente
Vaginite	Peu fréquente
Infection bactérienne	Peu fréquente
Mycose	Peu fréquente
Infection des voies respiratoires supérieures	Peu fréquente
Vulvite	Peu fréquente
Rhinite			Peu fréquente
Grippe			Peu fréquente
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Lymphadénopathie	Peu fréquente	Fréquente	Peu fréquente
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	Peu fréquente		Fréquente
Affections psychiatriques :
Insomnie	Peu fréquente
Dépression	Peu fréquente		Peu fréquente
Irritabilité		Peu fréquente
Affections du système nerveux :
Céphalées	Fréquentes		Fréquentes
Paresthésies	Peu fréquentes
Vertiges	Peu fréquents
Migraine	Peu fréquente
Somnolence	Peu fréquente
Affections oculaires

Irritation conjonctivale			Peu fréquente
Œdème des paupières			Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Acouphènes	Peu fréquents
Affections vasculaires :
Bouffées vaso-motrices	Peu fréquentes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Pharyngite	Peu fréquente
Rhinite	Peu fréquente
Congestion nasale			Peu fréquente
Douleur pharyngo-laryngée			Peu fréquente
Affections gastro-intestinales :
Nausées	Fréquentes	Peu fréquentes	Fréquentes
Douleur abdominale	Peu fréquente
Diarrhée	Peu fréquente		Peu fréquente
Vomissements	Peu fréquents
Troubles rectaux	Peu fréquents
Ténesme rectal	Peu fréquent
Sécheresse buccale		Peu fréquente
Affections de la peau et du tissu sous- cutané :
Prurit	Peu fréquent
Dermatite	Peu fréquente	Peu fréquente
Folliculite	Peu fréquente
Eruption érythémateuse	Peu fréquente
Eczéma	Peu fréquent
Eruption cutanée	Peu fréquente
Hypersudation	Peu fréquente
Urticaire	Peu fréquente
Kératose actinique			Peu fréquente
Erythème			Peu fréquent
Œdème du visage			Peu fréquent
Ulcère cutané			Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Myalgies	Fréquentes		Fréquentes
Arthralgies	Peu fréquentes		Fréquentes
Lombalgie	Peu fréquente	Fréquente
Douleur des extrémités			Peu fréquente
Affections du rein et des voies urinaires :
Dysurie	Peu fréquente
Affections des organes de reproduction et du sein :
Douleurs génitales chez l'homme	Peu fréquentes
Troubles péniens	Peu fréquents
Dyspareunie	Peu fréquente
Troubles de l'érection	Peu fréquents
Prolapsus utéro-vaginal	Peu fréquent
Douleurs vaginales	Peu fréquentes
Vaginite atrophique	Peu fréquente

Troubles vulvaires	Peu fréquents
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Prurit au site d'application	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Douleurs au site d'application	Très fréquentes	Fréquentes	Fréquentes
Brûlure au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
Irritation au site d'application	Fréquente	Fréquente	Fréquente
Erythème au site d'application		Fréquente	Fréquente
Réaction au site d'application			Fréquente
Saignement au site d'application		Fréquent	Peu fréquent
Papules au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
Paresthésies au site d'application		Fréquentes	Peu fréquentes
Eruption au site d'application		Fréquente
Fatigue	Fréquente		Fréquente
Fièvre	Peu fréquente		Peu fréquente
Syndrome pseudo-grippal	Peu fréquent	Peu fréquent
Douleur	Peu fréquente
Asthénie	Peu fréquente		Peu fréquente
Malaise	Peu fréquent
Frissons	Peu fréquents		Peu fréquents
Dermatite au site d'application			Peu fréquente
Ecoulement au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
Hyperesthésie au site d'application			Peu fréquente
Inflammation au site d'application		Peu fréquente
Œdème au site d'application		Peu fréquent	Peu fréquent
Desquamation au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
Cicatrice au site d'application			Peu fréquente
Effraction cutanée au site d'application		Peu fréquente
Tuméfaction au site d'application		Peu fréquente	Peu fréquente
Ulcération au site d'application			Peu fréquente
Vésicules au site d'application		Peu fréquentes	Peu fréquentes
Chaleur au site d'application			Peu fréquente
Léthargie		Peu fréquente
Gêne			Peu fréquente
Inflammation			Peu fréquente

Evénements indésirables fréquents :
Verrues génitales externes :
Il était demandé aux investigateurs des essais contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent que les réactions cutanées locales incluant les érythèmes (61%), les érosions (30%), l'excoriation/ la desquamation (23%) et les œdèmes (14%) ont été fréquentes dans ces essais cliniques contrôlés versus placebo de la crème imiquimod appliqué trois fois par semaine (cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.
Des réactions cutanées à distance, essentiellement un érythème (44%), ont également été rapportées dans les essais contrôlés contre placebo. Ces réactions ont affecté des zones dépourvues de verrues qui pourraient avoir été en contact avec la crème imiquimod. La plupart des réactions cutanées ont été d'intensité légère à modérée et ont disparu dans les 2 semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement. Dans certains cas cependant, ces réactions ont été sévères et ont nécessité un traitement et/ou ont entraîné
une incapacité. Dans de très rares cas, des réactions sévères au niveau du méat urétral ont provoqué une dysurie chez des femmes (cf. rubrique. 4.4).
Carcinome baso-cellulaire superficiel :
Il était demandé aux investigateurs des essais cliniques contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent un érythème sévère (31%), des érosions sévères (13%) et une desquamation/formation de croûtes sévère (19%) ont été très fréquents dans ces essais la crème imiquimod appliqué 5 fois par semaine. Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod.
Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'en ait résulté, le risque d'une infection au niveau d'une effraction cutanée doit toujours être envisagé.
Kératose actinique
Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/ la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus de détails sur les périodes de repos.
Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'ait été observée la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.
Evénements indésirables applicables à toutes les indications :
Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients. Lors d'un suivi de 162 patients traités pour CBCs sur cinq ans une hypopigmentation légère a été observée chez 37 % des patients et une hypopigmentation modérée chez 6 %. 56 % des patients n'avaient pas d'hypopigmentation, aucune hyperpigmentation n'a été rapportée.
Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou la zone environnante. Il existe en outre des rapports de pharmacovigilance concernant des suspicions d'alopécie pendant le traitement des carcinomes baso-cellulaires superficiels et les verrues génitales externes.
Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.
De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.
De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.
Population pédiatrique :

L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipent, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Infection

Pustule

Herpes simplex

Candidose génitale

Vaginite

Infection bactérienne

Mycose

Infection des voies respiratoires supérieures

Vulvite

Rhinite

Grippe

Lymphadénopathie

Anorexie

Insomnie

Dépression

Irritabilité

Céphalée

Paresthésie

Vertige

Migraine

Somnolence

Irritation conjonctivale

Oedème des paupières

Acouphènes

Bouffées vasomotrices

Pharyngite

Congestion nasale

Douleur pharyngolaryngée

Nausée

Douleur abdominale

Diarrhée

Vomissement

Trouble rectal

Ténesme rectal

Sécheresse buccale

Prurit cutané

Dermatite

Folliculite

Eruption érythémateuse

Eczéma

Eruption cutanée

Hypersudation

Urticaire

Kératose actinique

Erythème

Oedème du visage

Ulcère cutané

Myalgie

Arthralgie

Lombalgie

Douleur des extrémités

Dysurie

Douleur génitale chez l'homme

Trouble pénien

Dyspareunie

Trouble de l'érection

Prolapsus utérovaginal

Douleur vaginale

Vaginite atrophique

Trouble vulvaire

Prurit au site d'application

Douleur au site d'application

Brûlure au site d'application

Irritation au site d'application

Erythème au site d'application

Réaction au site d'application

Saignement au site d'application

Papule au site d'application

Paresthésie au site d'application

Eruption au site d'application

Fatigue

Fièvre

Syndrome pseudogrippal

Douleur

Asthénie

Malaise

Frissons

Dermatite au site d'application

Ecoulement au site d'application

Hyperesthésie au site d'application

Inflammation au site d'application

Oedème au site d'application

Desquamation au site d'application

Cicatrice au site d'application

Effraction cutanée au site d'application

Tuméfaction au site d'application

Ulcération au site d'application

Vésicule au site d'application

Chaleur au site d'application

Léthargie

Gêne au site d'application

Inflammation

Erosion au site d'application

Excoriation au site d'application

Erosion cutanée

Croûte au site d'application

Infection cutanée

Hypopigmentation cutanée

Hyperpigmentation cutanée

Alopécie

Diminution de l'hémoglobine

Diminution des leucocytes

Diminution des neutrophiles

Diminution du nombre de plaquettes

Elévation des enzymes hépatiques

Poussée de maladie auto-immune

Erythème multiforme

Syndrome de Stevens-Johnson

Lupus érythémateux cutané

Réaction allergique

Réaction cutanée localisée

Irritation locale

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation / et - ou / le développement embryonnaire ou foetal / et - ou / accouchement / et - ou / le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aldara 5 % crème ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d'imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donnée pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La fréquence des applications et la durée du traitement par la crème imiquimod sont différentes pour chaque indication.

Verrues génitales externes de l'adulte :

La crème imiquimod doit être appliquée trois fois par semaine (par exemple: le lundi, le mercredi et le vendredi; ou bien le mardi, le jeudi et le samedi) avant l'heure normale du coucher et doit rester au contact de la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement par la crème imiquimod doit être poursuivi

jusqu'à disparition des verrues génitales ou périanales visibles ou pendant une durée maximale de 16 semaines par épisode de verrues.

Pour la quantité à appliquer voir rubrique Posologie et mode d'administration Mode d'administration. Carcinome baso-cellulaire superficiel de l'adulte :

Appliquer la crème imiquimod pendant 6 semaines, 5 fois par semaine (par exemple, du lundi au vendredi), avant l'heure normale du coucher, et la laisser au contact de la peau pendant une huitaine d'heures.

Pour la quantité à appliquer voir 4.2 Mode d'administration. Kératose actinique de l'adulte

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi, mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l'heure du coucher et rester en contact pendant une huitaine d'heures Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. La disparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la période de traitement. Si des lésions persistent, le traitement doit être répété pendant quatre autres semaines.

La dose maximale recommandée est de un sachet.

Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactions inflammatoires locales se développent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ou si une infection est observée au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.

Même en cas d'oubli ou de périodes de repos le traitement ne doit pas être étendu au-delà de 4semaines.

Si la zone traitée n'apparaît pas complètement guérie lors de l'examen de suivi à environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, un traitement additionnel de 4 semaines par Aldara peut être envisagé.

Une autre thérapie est recommandée si la (les) lésion(s) traitée(s) montre(nt) une réponse insuffisante à Aldara.

Les lésions de kératose actinique guéries après une ou deux périodes de traitement et qui réapparaissent ultérieurement peuvent être retraitées avec la crème Aldara pendant une ou deux autres périodes de traitement après une période de repos d'au moins 12 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Informations applicables à toutes les indications :

En cas d'oubli d'une administration, le patient devra appliquer la crème dès que possible puis continuer le rythme habituel d'applications. Cependant, il convient de ne pas appliquer la crème plus d'une fois par jour.

Population pédiatrique

L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée sur l'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dans les indications approuvées. Aldara ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité dans cette indication (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Verrues génitales externes :

La crème imiquimod doit être appliquée en couche mince sur la zone atteinte, en massant jusqu'à pénétration de la crème. Limiter l'application aux régions atteintes en évitant toute application sur les surfaces internes. La crème imiquimod doit être appliquée avant l'heure normale du coucher. Durant les 6 à 10 heures de traitement, les bains et douches doivent être évités. Après cette période, il est indispensable d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. L'application d'une quantité excessive de crème ou un contact prolongé avec la peau peut provoquer une réaction locale sévère au site d'application (cf. rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage). Un sachet à usage unique suffit à recouvrir une zone de verrues de 20 cm2. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de se laver soigneusement les mains avant et après l'application de la crème.

Les hommes non circoncis traités pour des verrues sous préputiales doivent décalotter le gland et laver la région concernée quotidiennement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Carcinome baso-cellulaire superficiel :

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter plus une marge de peau de 1 cm tout autour de la tumeur. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux.

Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

La réponse de la tumeur traitée à la crème imiquimod doit être évaluée 12 semaines après la fin du traitement. Si la réponse de la tumeur traitée est incomplète, un autre traitement doit être essayé (cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une période de repos de plusieurs jours peut être décidée (cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) si la réaction cutanée locale à la crème imiquimod cause une gêne excessive au patient ou en cas d'une infection au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.

Kératose actinique:

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.