Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Evérolimus 10.0 mg
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.
EXCIPIENTS
Butylhydroxytoluène (E321)
Magnésium stéarate (E572)
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Crospovidone (E1202) de type A
Lactose anhydre

Indications thérapeutiques

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

 

Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique

Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l'adulte.

 

Tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire

Afinitor est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, en progression chez l'adulte (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Cancer du rein

Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.

  • Cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée
  • Tumeur neuroendocrine du pancréas
  • Tumeur neuroendocrine d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire
  • Cancer du rein avancé

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Hypersensibilité évérolimus
  • Hypersensibilité dérivés de la rapamycine
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Infection
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 672 patients traités par Afinitor dans dix études cliniques, incluant cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et cinq études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indications approuvées.

 

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus des données regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) : stomatite, rash, fatigue, diarrhées, infections, nausées, diminution de l'appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie, oedèmes périphériques, hyperglycémie, asthénie, prurit, diminution du poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.

 

Les effets indésirables de Grades 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhées, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie, dyspnées, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash, hypertension, pneumonie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Les grades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.

 

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence des effets indésirables rapportés dans les analyses regroupées prises en compte pour la tolérance poolée. Les effets indésirables sont présentés selon les classes d'organe et les catégories de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

 

Infections et infestations

 

Très fréquent

Infections a*

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très fréquent

Anémie

 

Fréquent

Thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie

 

Peu fréquent

Pancytopénie

 

Rare

Erythroblastopénie

 

Affections du système immunitaire

 

Peu fréquent

Hypersensibilité

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Diminution de l'appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie

 

Fréquent

Hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète sucré, hyperlipidémie, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie

 

Affections psyc

hiatriques

 

Fréquent

Insomnie

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Dysgueusie, céphalées

 

Peu fréquent

Ageusie

 

Affections oculaires

 

Fréquent

Œdème de la paupière

 

Peu fréquent

Conjonctivite

 

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Insuffisance cardiaque congestive

 

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hémorragieb, hypertension

 

Peu fréquent

Bouffées vasomotrices, thrombose veineuse profonde

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Pneumopathie c, epistaxis, toux

Fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Hémoptysie, embolie pulmonaire

Rare

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Stomatite d, diarrhée, nausée

Fréquent

Vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale, mucite, douleur orale, dyspepsie, dysphagie

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase

Affections de la

peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash, prurit

Fréquent

Sécheresse cutanée, altération des ongles, alopécie légère, acné, érythème, onychoclasie, syndrome mains-pieds, exfoliation, lésion cutanée

Rare

Œdème de Quincke

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie*, augmentation de la créatinémie, insuffisance rénale*

Peu fréquent

Augmentation des mictions diurnes, insuffisance rénale aiguë*

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Menstruation irrégulière e

Peu fréquent

Aménorrhée e

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, asthénie, oedème périphérique

Fréquent

Pyrexie

Peu fréquent

Douleur thoracique non-cardiaque, altération de la cicatrisation des plaies

Investigations

Très fréquent

Perte de poids

* Voir également la sous-rubrique « Description de certains effets indésirables »

a Inclut tous les effets de la classe d'organe « infections et infestations » y compris (fréquent) pneumonie, infection des voies urinaires ; (peu fréquent) bronchite, zona, sepsis, abcès, et cas isolés d'infections opportunistes [par exemple : aspergillose, candidose, pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et hépatite B (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)] et (rare) myocardite virale

b Inclut différents événements hémorragiques de différents sites non cités individuellement

c Inclut (fréquent) pneumopathie interstitielle pulmonaire, infiltration pulmonaire et (rare) hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alvéolite

d Inclut (très fréquent) stomatite, (fréquent) aphtes, ulcération buccale et de la langue et (peu fréquent) glossodynie, glossite

e Fréquence fondée sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans issu des données regroupées

 

Description de certains effets indésirables

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, notamment un cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est un effet attendu pendant les phases d'immunosuppression.

 

Dans les études cliniques et les rapports de pharmacovigilance relatifs à la notification spontanée, l'évérolimus a été associé à des notifications d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles).

 

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, des angiooedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Personnes âgées

Lors de la mutualisation des données de tolérance, 37 % des patients traités par Afinitor avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients souffrant d'un effet indésirable ayant entrainé l'arrêt du traitement était supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % vs 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt du traitement étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), les stomatites, la fatigue et les dyspnées.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Pneumonie
  • Infection des voies urinaires
  • Bronchite
  • Zona
  • Sepsis
  • Abcès
  • Infection opportuniste
  • Aspergillose
  • Candidose
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Hépatite B
  • Myocardite
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Neutropénie
  • Leucopénie
  • Lymphopénie
  • Pancytopénie
  • Erythroblastopénie
  • Hypersensibilité
  • Diminution de l'appétit
  • Hyperglycémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypophosphatémie
  • Diabète sucré
  • Hyperlipidémie
  • Hypokaliémie
  • Déshydratation
  • Hypocalcémie
  • Insomnie
  • Dysgueusie
  • Céphalée
  • Agueusie
  • Oedème de la paupière
  • Conjonctivite
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Hémorragie
  • Hypertension
  • Bouffée vasomotrice
  • Thrombose veineuse profonde
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie interstitielle
  • Infiltration pulmonaire
  • Hémorragie alvéopulmonaire
  • Toxicité pulmonaire
  • Alvéolite
  • Epistaxis
  • Toux
  • Dyspnée
  • Hémoptysie
  • Embolie pulmonaire
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Stomatite
  • Aphte
  • Ulcération buccale
  • Ulcération de la langue
  • Glossodynie
  • Glossite
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Sécheresse buccale
  • Douleur abdominale
  • Mucite
  • Douleur orale
  • Dyspepsie
  • Dysphagie
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Altération des ongles
  • Alopécie
  • Acné
  • Erythème
  • Onychoclasie
  • Syndrome mains-pieds
  • Exfoliation cutanée
  • Lésion cutanée
  • Oedème de Quincke
  • Arthralgie
  • Protéinurie
  • Augmentation de la créatinémie
  • Insuffisance rénale
  • Augmentation de la fréquence des mictions
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Menstruation irrégulière
  • Aménorrhée
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Oedème périphérique
  • Pyrexie
  • Douleur thoracique non cardiaque
  • Altération de la cicatrisation des plaies
  • Diminution du poids
  • Réactivation d'hépatite B
  • Anaphylaxie
  • Dyslipidémie

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'oestrogène administrée par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

 

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

 

Allaitement

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter.

 

Fertilité

La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé une aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) chez les patientes femmes. Les observations précliniques indiquent que le traitement par l'évérolimus peut diminuer la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Afinitor doit être instauré et suivi par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux.

 

Posologie

Pour les différentes posologies Afinitor est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

 

La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

 

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.

 

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

La prise en charge d'effets indésirables graves et/ou mal tolérés suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par Afinitor. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.

 

Le Tableau 1 résume les recommandations pour l'adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables spécifiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Tableau 1  Recommandations pour l'adaptation de la posologie d'Afinitor

 

Effet indésirable

Sévérité1

Adaptation de la posologie d'Afinitor

Pneumopathie non infectieuse

Grade 2

Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration

des symptômes à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un

délai de 4 semaines.

 

 

Grade 3

Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.

Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

 

 

Grade 4

Arrêter le traitement.

Stomatite

Grade 2

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à

rétablissement à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire le traitement à la même dose.

En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre

le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

 

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

 

Grade 4

Arrêter le traitement.

Autres toxicités

non

hématologiques (sauf événements métaboliques)

Grade 2

Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la

posologie n'est nécessaire.

Si la toxicité devient inacceptable, interrompre

temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un

Grade ≤ 1. Ré-introduire le traitement à la même dose.

En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

 

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.

Envisager de ré-introduire le traitement à 5 mg par jour. Si

une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

 

 

Grade 4

Arrêter le traitement.

Evénements métaboliques (par

exemple

hyperglycémie, dyslipidémie)

Grade 2

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

 

 

 

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

 

 

Grade 4

Arrêter le traitement.

 

Thrombopénie

Grade 2

(< 75,

≥ 50x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à

rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire le

traitement à la même dose.

 

 

 

Grade 3 & 4

(< 50x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire le

traitement à 5 mg par jour.

 

Neutropénie

Grade 2

(≥ 1x109/l)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

 

 

 

Grade 3

(< 1, ≥ 0,5x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à

rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire le traitement à la même dose.

 

 

 

Grade 4

(< 0,5x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à

rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x109/l) Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

Neutropénie

fébrile

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25x109/l) et absence de fièvre.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

 

 

 

Grade 4

Arrêter le traitement.

 

1       Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common

        Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)

 

 

Populations particulières
            Patients âgés (≥65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

•           Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) - la dose quotidienne recommandée est de 7,5 mg.

•           Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) - la dose quotidienne recommandée est de 5 mg.

•           Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) - Afinitor n'est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.

Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatique du patient (Child-Pugh) change au cours du traitement (voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Afinitor chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

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