Composition

(exprimée par : Gélule)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Tacrolimus (exprimé en monohydrate)3.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule contient 306,52 mg de lactose.
L'encre d'impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lecithine de soja (0,48% du total de la composition de l'encre d'impression).
EXCIPIENTS
Contenu de la gélule :
Hypromellose (E464)
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Magnésium stéarate (E572)
Enveloppe de la gélule :
Titane dioxyde (E171)
Fer oxyde (E172) jaune
Fer oxyde (E172) rouge
Sodium laurylsulfate (E487)
Gélatine
Encre d'impression (Opacode S-1-15083) :
Gomme laque (E904)
Lécithine de soja
Siméticone
Fer oxyde (E172) rouge
Hydroxypropylcellulose (E463)

Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.

 

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.

  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal
  • Prévention du rejet du greffon chez le transplanté hépatique
  • Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition
Hypersensibilité à d'autres macrolides

  • Hypersensibilité tacrolimus
  • Hypersensibilité macrolides
  • Hypersensibilité soja
  • Hypersensibilité arachide
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Grossesse
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Enfant de 6 à 18 ans

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

 

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents :                anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose

Peu fréquents :          coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du

temps de saignement

Rares :                       purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

 

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Affections endocriniennes

Rare :                          hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents :            diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie

Fréquents :       acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie

Peu fréquents :             déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie

 

Affections psychiatriques

Très fréquents :            insomnies

Fréquents :                   confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars

Peu fréquents :             troubles psychotiques

 

Affections du système nerveux

Très fréquents :            céphalées, tremblements

Fréquents :                   troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l'écriture

Peu fréquents :             encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie

Rare :                           hypertonie

Très rare :                     myasthénie

 

Affections oculaires

Fréquents :                  troubles oculaires, vision trouble, photophobie

Peu fréquent :             cataracte

Rare :                          cécité

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents :                  acouphènes

Peu fréquent :             hypoacousie

Rare :                          surdité neurosensorielle

Très rares :                  troubles de l'audition

 

Affections cardiaques

Fréquents :                   coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents :             insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies

supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations

Rares :                                    épanchements péricardiques

Très rares :                   torsades de pointes

 

Affections vasculaires

Très fréquent :              hypertension

Fréquents :                   accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires    hypotensifs, hémorragies, maladie vasculaire périphérique

Peu fréquents :             thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents :                   affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux,

pharyngite, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents :             insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare :                          syndrome de détresse respiratoire aiguë

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :            diarrhées, nausées

Fréquents :                   signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles

Peu fréquents :              pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-oesophagien,

                                    altération de la vidange gastrique

Rares :                         pseudokyste pancréatique, subiléus

 

Affections hépatobiliaires

Fréquents :                   troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère

Rares :                         maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique

Très rare :                     insuffisance hépatique

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents :                   rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents :             dermatite, photosensibilité

Rare :                           érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare :                     syndrome de Stevens-Johnson

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents :                   arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres

Peu fréquents :             troubles articulaires

Rare                             diminution de la mobilité

 

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents :            anomalies de la fonction rénale

Fréquents :                   insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux

Peu fréquents :             syndrome hémolytique et urémique, anurie

Très rares :                   néphropathie, cystite hémorragique

 

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents :             dysménorrhées et saignements utérins

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents :                   fièvre, douleur et gêne, asthénie, oedème, altérations de la perception de la température corporelle

Peu fréquents :             état pseudo-grippal, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression thoracique, intolérance au chaud et au froid

Rares :                         chutes, ulcères, oppression thoracique, soif

Très rare :                     augmentation du tissu adipeux.

 

Investigations

Très fréquents :            anomalies des tests de la fonction hépatique

Fréquents :                   augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents :             augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Très rares :                   anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent :                     dysfonction primaire du greffon

 

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection virale
  • Infection bactérienne
  • Infection fongique
  • Infection à protozoaires
  • Infection généralisée
  • Infection localisée
  • Néphropathie à virus BK
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive à virus JC
  • Tumeur bénigne
  • Tumeur maligne
  • Syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV
  • Cancer cutané
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Anomalie érythrocytaire
  • Leucocytose
  • Coagulopathie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Anomalie de la coagulation
  • Anomalie du temps de saignement
  • Purpura thrombopénique idiopathique
  • Hypoprothrombinémie
  • Erythroblastopénie
  • Agranulocytose
  • Anémie hémolytique
  • Réaction allergique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Hirsutisme
  • Diabète sucré
  • Hyperglycémie
  • Hyperkaliémie
  • Acidose métabolique
  • Hyponatrémie
  • Surcharge hydrique
  • Hyperuricémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypokaliémie
  • Hypocalcémie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypophosphatémie
  • Déshydratation
  • Hypoglycémie
  • Hypoprotéinémie
  • Hyperphosphatémie
  • Insomnie
  • Confusion
  • Désorientation
  • Dépression
  • Anxiété
  • Hallucinations
  • Troubles mentaux
  • Humeur dépressive
  • Trouble de l'humeur
  • Cauchemars
  • Trouble psychotique
  • Céphalée
  • Tremblement
  • Trouble du système nerveux
  • Convulsions
  • Trouble de la conscience
  • Neuropathie périphérique
  • Vertige
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Altération de l'écriture
  • Encéphalopathie
  • Hémorragie du système nerveux central
  • Accident vasculaire cérébral
  • Coma
  • Trouble de l'élocution
  • Trouble du langage
  • Paralysie
  • Parésie
  • Amnésie
  • Hypertonie
  • Myasthénie
  • Trouble oculaire
  • Vision trouble
  • Photophobie
  • Cataracte
  • Cécité
  • Acouphènes
  • Hypo-acousie
  • Surdité neurosensorielle
  • Trouble de l'audition
  • Coronaropathie ischémique
  • Tachycardie
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Arythmie supraventriculaire
  • Cardiomyopathie
  • Hypertrophie ventriculaire
  • Palpitation
  • Epanchement péricardique
  • Torsades de pointes
  • Hypertension
  • Accident thrombo-embolique
  • Accident ischémique
  • Troubles vasculaires hypotensifs
  • Hémorragie
  • Maladie vasculaire périphérique
  • Thrombose veineuse profonde d'un membre
  • Collapsus
  • Infarctus du myocarde
  • Affection du parenchyme pulmonaire
  • Dyspnée
  • Epanchement pleural
  • Toux
  • Pharyngite
  • Congestion nasale
  • Inflammation nasale
  • Insuffisance respiratoire
  • Affection des voies respiratoires
  • Asthme
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Vomissement
  • Douleur gastro-intestinale
  • Douleur abdominale
  • Inflammation gastro-intestinale
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Ulcération digestive
  • Perforation digestive
  • Ascite
  • Stomatite
  • Ulcération buccale
  • Constipation
  • Symptômes dyspeptiques
  • Flatulence
  • Météorisme
  • Ballonnement
  • Selles molles
  • Pancréatite aiguë
  • Pancréatite chronique
  • Iléus paralytique
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Altération de la vidange gastrique
  • Pseudokyste pancréatique
  • Subiléus
  • Trouble des canaux biliaires
  • Lésion hépatocellulaire
  • Hépatite
  • Cholestase
  • Ictère
  • Maladie veino-occlusive hépatique
  • Thrombose de l'artère hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Acné
  • Hypersudation
  • Dermatite
  • Photosensibilité
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Arthralgie
  • Dorsalgie
  • Spasme musculaire
  • Douleur dans les membres
  • Trouble articulaire
  • Anomalie de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphropathie toxique
  • Nécrose tubulaire rénale
  • Trouble urinaire
  • Oligurie
  • Symptômes vésicaux
  • Symptômes urétraux
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Anurie
  • Néphropathie
  • Cystite hémorragique
  • Dysménorrhée
  • Saignement utérin
  • Fièvre
  • Douleur
  • Gêne
  • Asthénie
  • Oedème
  • Altération de la perception de la température corporelle
  • Etat pseudogrippal
  • Sensation d'énervement
  • Impression de ne pas être dans son état normal
  • Défaillance multiviscérale
  • Sensation d'oppression thoracique
  • Intolérance au chaud et au froid
  • Chute
  • Ulcère cutané
  • Oppression thoracique
  • Diminution de la mobilité
  • Soif
  • Augmentation du tissu adipeux
  • Anomalie des tests hépatiques
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Prise de poids
  • Augmentation de l'amylase
  • Anomalie de l'ECG
  • Anomalie du pouls
  • Anomalie de la fréquence cardiaque
  • Perte de poids
  • Augmentation de la lactate déshydrogénase
  • Anomalie de l'échocardiogramme
  • Allongement de l'espace QT
  • Dysfonction primaire du greffon

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données observées chez l' homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel). Chez le nouveau né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Allaitement

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.


Fertilité

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.


La substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.


Posologie

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Advagraf est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.


Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo, l'ASC0-24 du tacrolimus pour Advagraf le 1er jour était, respectivement de 30% et de 50% inférieure à celle obtenue pour la gélule à libération immédiate (Prograf) à des doses équivalentes. Le 4ème jour, l'exposition systémique mesurée grâce aux concentrations résiduelles est similaire chez les patients transplantés rénaux et chez les patients transplantés hépatiques avec les deux formulations. Une surveillance fréquente et attentive des concentrations résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation avec Advagraf afin de s'assurer d'une exposition adéquate au médicament dans la période post-transplantation immédiate. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.


Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par Advagraf débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement doit débuter au plus tard 24 heures après la transplantation.

En général, la posologie d'Advagraf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi Advagraf en monothérapie. Les changements de l'état du patient après la transplantation peuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.


Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par Advagraf débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement doit débuter 12 à 18 heures environ après la transplantation.

En général, la posologie d'Advagraf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi Advagraf en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.


Substitution par Advagraf des patients sous Prograf

La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.

Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10 % inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduellesde tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Après la substitution, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de maintenir une exposition systémique similaire. Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.


Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.


Traitement du rejet du greffon allogénique

L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique Effets indésirables), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Advagraf.


Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d'un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.


Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque

Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.


Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d'autres greffons 
Bien qu'il n'y ait pas d'expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 - 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.


Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.


Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.


Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post­transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l'administration de la dernière dose d'Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie d'Advagraf, l'état d'équilibre visé peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.


Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.


Populations particulières de patients
Insuffisance hépatique

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.


Insuffisance rénale

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).


Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.


Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.


Population plus âgée

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les populations plus âgées.


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.


Mode d'administration

Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne d'Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l'eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.


Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post­transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d'environ 1/5ème de la dose orale recommandée pour l'indication correspondante.

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