Composition

(exprimée par : Flacon)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Acide zolédronique (monohydraté)5.0 mg
Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d'acide zolédronique (monohydraté).
EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
Sodium citrate (E331)
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

Traitement de

•                  l'ostéoporose post-ménopausique

•                  l'ostéoporose masculine chez l'adulte

chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.

 

Traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale

•                  chez les femmes ménopausées

•                  chez les hommes adultes

à risque élevé de fractures.

 

Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.

  • Ostéoporose post-ménopausique
  • Ostéoporose masculine
  • Ostéoporose associée à une corticothérapie
  • Maladie de Paget

Contre-indications

-      Hypersensibilité au principe actif, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-      Patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-      Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-      Grossesse ou allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Hypersensibilité acide zolédronique
  • Hypersensibilité bisphosphonates
  • Hypocalcémie
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale (Clcr < 35 ml/mn)
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Femme en âge de procréer

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l'administration était de 44,7%, 16,7% et 10,2% après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L'incidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration était : pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), syndrome pseudo-grippal (6,7%), arthralgie (4,8%) et céphalée (5,1%). L'incidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles d'Aclasta. La majorité de ces effets est survenue dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta, a été d'intensité légère à modérée et a disparu dans les trois jours suivant leur survenue. Le pourcentage de patients présentant des effets indésirables était respectivement de 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième et troisième perfusion, dans une étude de plus petite taille où un traitement préventif contre la survenue des effets indésirables avait été utilisé.

 

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 1

 

Infections et infestations

Peu fréquent

Grippe, rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Anémie

Affections du système immunitaire

Fréquence

indéterminée**

Réactions d'hypersensibilité incluant de

rares cas de bronchospasme, urticaire et angiodème et de très rares cas de réaction

ou de choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypocalcémie*

Peu fréquent

Diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées, vertiges

Peu fréquent

Léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie

Affections oculaires

Fréquent

Hyperémie oculaire

Peu fréquent

Conjonctivite, douleur oculaire

Rare

Uvéite, épisclérite, iritis

Fréquence

indéterminée**

Sclérite et panophtalmie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypertension, bouffées vasomotrices

Fréquence

indéterminée**

Hypotension (chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, diarrhées

 

Peu fréquent

Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro-

oesophagien, constipation, sécheresse

buccale, oesophagite, douleur dentaire,

gastrite#

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Peu fréquent

Eruption cutanée, hyperhidrose, prurit, érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, douleurs au niveau des extrémités

Peu fréquent

Cervicalgies, raideur musculo-squelettique, gonflement articulaire, spasmes

musculaires, douleurs de l'épaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques,

douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire

Rare

Fractures fémorales atypiques sous- trochantériennes et diaphysaires † (effets indésirables de classe des

bisphosphonates)

Fréquence

indéterminée**

Ostéonécroses de la mâchoire (voir

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables effets de classe)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Augmentation de la créatinémie,

pollakiurie, protéinurie

Fréquence

indéterminée**

Altération de la fonction rénale. Des cas d'altération de la fonction rénale

nécessitant une dialyse et de rares cas

ayant eu une issue fatale ont été rapportés chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d'autres facteurs

de risques tels que la prise concomitante

de médicaments néphrotoxiques, d'un traitement diurétique ou en cas de déshydratation survenant après la

perfusion (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables effets de classe)

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Très fréquent

Pyrexie

Fréquent

Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au

site de perfusion

Peu fréquent

Œdème périphérique, soif, réaction inflammatoire aigüe, douleur thoracique d'origine non-cardiaque

Fréquence

indéterminée**

Déshydratation secondaire à des

symptômes post-administration tels que pyrexie, vomissements et diarrhées

Investigations

Fréquent

Augmentation de la protéine C réactive

Peu fréquent

Hypocalcémie

 

# Observé chez des patients prenant un traitement corticoïde concomitant.

* Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l'hypocalcémie voir ci-dessous.

** Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des

données disponibles.

† Identifié depuis la commercialisation.

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

 

Fibrillations auriculaires

Dans l'étude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9% (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement Aclasta et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3% (51 sur 3 862) chez les patientes traitées par Aclasta comparé à 0,6% (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n'est pas connu. Dans les études HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe Aclasta (2,6%) et le groupe placebo (2,1)%. L'incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était de 1,3% pour le groupe Aclasta et de 0,8% pour le groupe placebo.

 

Effets de classe :

Altération de la fonction rénale

L'acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d'une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

 

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'injection) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (Aclasta et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8% des patientes traitées par Aclasta versus 0,8% des patientes traitées par le placebo.

 

Hypocalcémie

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, environ 0,2% des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'Aclasta. Aucun cas d'hypocalcémie symptomatique n'a été observé.

 

Au cours d'études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1% des patients. Chez tous les patients, l'hypocalcémie a été résolutive.

 

D'après l'évaluation des paramètres biologiques issue d'une vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3% des patients traités avec Aclasta comparé à 21% des patients traités avec Aclasta dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d'hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

 

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans l'étude menée sur l'ostéoporose post-ménopausique (étude PFT), dans l'étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également rubrique Posologie et mode d'administration). Dans l'étude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l'administration d'Aclasta bien que le taux de vitamine D n'ait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Réactions locales

Au cours d'une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7%), ont été observées après l'administration d'acide zolédronique.

 

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Au cours d'une vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, un cas d'ostéonécrose de la mâchoire a été rapporté chez une patiente traitée par Aclasta et chez une patiente traitée par le placebo. Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la commercialisation d'Aclasta.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Grippe
  • Rhinopharyngite
  • Anémie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Bronchospasme
  • Urticaire allergique
  • Angioedème
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Hypocalcémie
  • Diminution de l'appétit
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Vertige
  • Léthargie
  • Paresthésie
  • Somnolence
  • Tremblement
  • Syncope
  • Dysgueusie
  • Hyperémie oculaire
  • Conjonctivite
  • Douleur oculaire
  • Uvéite
  • Episclérite
  • Iritis
  • Sclérite
  • Panophtalmie
  • Vertige labyrinthique
  • Fibrillation auriculaire
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Bouffées vasomotrices
  • Hypotension
  • Toux
  • Dyspnée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale haute
  • Douleur abdominale
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Constipation
  • Sécheresse buccale
  • Oesophagite
  • Douleur dentaire
  • Gastrite
  • Eruption cutanée
  • Hyperhidrose
  • Prurit
  • Erythème
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Douleur rachidienne
  • Douleur au niveau des extrémités
  • Cervicalgie
  • Raideur musculosquelettique
  • Gonflement articulaire
  • Spasme musculaire
  • Douleur de l'épaule
  • Douleur thoracique musculosquelettique
  • Douleur musculosquelettique
  • Raideur articulaire
  • Arthrite
  • Faiblesse musculaire
  • Fracture fémorale atypique
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Augmentation de la créatinémie
  • Pollakiurie
  • Protéinurie
  • Altération de la fonction rénale
  • Pyrexie
  • Syndrome pseudogrippal
  • Frissons
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Douleur
  • Malaise
  • Réaction au site de perfusion
  • Oedème périphérique
  • Soif
  • Réaction inflammatoire aiguë
  • Douleur thoracique d'origine non cardiaque
  • Déshydratation
  • Augmentation de la protéine C réactive
  • Augmentation de la créatininémie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Rougeur au site de perfusion
  • Gonflement au site de perfusion
  • Douleur au site de perfusion

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Aclasta n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

 

Grossesse

Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu.

 

Allaitement

Aclasta est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel est inconnue.

 

Fertilité

L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à l'inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l'accouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l'étude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination d'un effet définitif d'Aclasta sur la fertilité chez les humains.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'Aclasta. Cela est particulièrement important pour les patients âgés (≥65 ans) et les patients qui reçoivent un traitement diurétique.

 

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanement à l'administration d'Aclasta.

 

Ostéoporose

Pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, de l'ostéoporose masculine et le traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse de 5 mg d'Aclasta, administrée une fois par an.

 

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l'ostéoporose n'a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d'Aclasta, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

 

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé de réaliser l'administration d'Aclasta 2 semaines au moins après l'intervention sur la fracture (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente, secondaire à un traumatisme modéré, une dose d'attaque de 50 000 à 120 000 UI de vitamine D administrée par voie orale ou par voie intramusculaire est recommandée avant la première injection d'Aclasta.

 

Maladie de Paget

Pour la maladie de Paget, Aclasta doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mg d'Aclasta. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium, correspondant à un apport en calcium élément d'au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins 10 jours suivant l'administration d'Aclasta (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Répétition du traitement de la maladie de Paget : Il a été observé une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs au traitement de la maladie de Paget après l'administration initiale d'Aclasta. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 5 mg d'Aclasta à un intervalle d'un an ou plus de l'administration initiale chez les patients pour lesquels il a été observé une rechute. Les données disponibles concernant une répétition de traitement de la maladie de Paget sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Aclasta est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥> 35 ml/min.

 

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Aclasta chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Voie intraveineuse

Aclasta est administré voie de perfusion et donné lentement à un taux de perfusion constant. Le temps de la perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion d'Aclasta, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

 

Les patients traités par Aclasta doivent recevoir la notice et la carte patient.

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