ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 100 ml

Traitement de :

·         l'ostéoporose post-ménopausique ;

·         l'ostéoporose masculine chez l'adulte ;

chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.

Traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale :

·         chez les femmes ménopausées ;

·         chez les hommes adultes ;

·         à risque élevé de fractures.

Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.

• Ostéoporose post-ménopausique

• Ostéoporose masculine

• Ostéoporose associée à une corticothérapie

• Maladie de Paget

·         Hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;

·         patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

·         insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

·         grossesse ou allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Hypocalcémie

• Grossesse

• Allaitement

• Insuffisance rénale (Clcr < 35 ml/mn)

• Enfant de moins de 18 ans

• Femme en âge de procréer

Résumé du profil de sécurité

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l'administration était de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L'incidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration était : pyrexie (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %), voir « réactions de phase aiguë » ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Description d'effets indésirables sélectionnés

Fibrillations auriculaires

Dans l'étude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 des 3 862) et de 1,9 % (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement l'acide zolédronique et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3 % (51 sur 3 862) chez les patientes traitées par acide zolédronique comparé à 0,6 % (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n'est pas connu. Dans les études HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe acide zolédronique (2,6 %) et le groupe placebo (2,1 %). L'incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était de 1,3 % pour le groupe acide zolédronique et de 0,8 % pour le groupe placebo.

Effets de classe

Altération de la fonction rénale

L'acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d'une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'injection) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (acide zolédronique et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patientes traitées par acide zolédronique versus 0,8 % des patientes traitées par le placebo.

Hypocalcémie

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, environ 0,2 % des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'acide zolédronique. Aucun cas d'hypocalcémie symptomatique n'a été observé.

Au cours d'études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients. Chez tous les patients, l'hypocalcémie a été résolutive.

D'après l'évaluation des paramètres biologiques issue d'une vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités avec l'acide zolédronique comparé à 21 % des patients traités avec l'acide zolédronique dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d'hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans l'étude menée sur l'ostéoporose post-ménopausique (étude PFT), dans l'étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également rubrique Posologie et mode d'administration). Dans l'étude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l'administration d'acide zolédronique bien que le taux de vitamine D n'ait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions locales

Au cours d'une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7 %), ont été observées après l'administration d'acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Au cours d'une vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, un cas d'ostéonécrose de la mâchoire a été rapporté chez une patiente traitée par l'acide zolédronique et chez une patiente traitée par le placebo. Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la commercialisation d'acide zolédronique.

Réactions de phase aiguë

Le pourcentage global de patients ayant déclaré des réactions de phase aiguë ou des symptômes post-administration (y compris des cas graves) après l'administration d'acide zolédronique est comme suit (fréquences issues de l'étude sur le traitement de l'ostéoporose post-ménopause) : fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes pseudo-grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%), la majorité d'entre eux survenait dans les 3 premiers jours après l'administration d'acide zolédronique. La majorité de ces symptômes était de nature légère à modérée et ceux-ci étaient résolus dans les 3 jours suivant leur apparition. L'incidence de ces symptômes diminuait avec les doses annuelles suivantes d'acide zolédronique. Le pourcentage de patients ayant présenté des événements indésirables était plus faible dans une étude plus restreinte (respectivement 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième et troisième perfusion) dans laquelle une prophylaxie contre les événements indésirables était utilisée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

• Grippe

• Rhinopharyngite

• Anémie

• Réaction d'hypersensibilité

• Bronchospasme

• Urticaire allergique

• Angioedème

• Réaction anaphylactique

• Choc anaphylactique

• Hypocalcémie

• Diminution de l'appétit

• Hypophosphatémie

• Insomnie

• Céphalée

• Vertige

• Léthargie

• Paresthésie

• Somnolence

• Tremblement

• Syncope

• Dysgueusie

• Hyperémie oculaire

• Conjonctivite

• Douleur oculaire

• Uvéite

• Episclérite

• Iritis

• Sclérite

• Panophtalmie

• Vertige labyrinthique

• Fibrillation auriculaire

• Palpitation

• Hypertension

• Bouffées vasomotrices

• Hypotension

• Toux

• Dyspnée

• Nausée

• Vomissement

• Diarrhée

• Dyspepsie

• Douleur abdominale haute

• Douleur abdominale

• Reflux gastro-oesophagien

• Constipation

• Sécheresse buccale

• Oesophagite

• Douleur dentaire

• Gastrite

• Eruption cutanée

• Hyperhidrose

• Prurit cutané

• Erythème

• Myalgie

• Arthralgie

• Douleur osseuse

• Douleur rachidienne

• Douleur au niveau des extrémités

• Cervicalgie

• Raideur musculosquelettique

• Gonflement articulaire

• Spasme musculaire

• Douleur thoracique musculosquelettique

• Douleur musculosquelettique

• Raideur articulaire

• Arthrite

• Faiblesse musculaire

• Fracture fémorale atypique

• Ostéonécrose du conduit auditif externe

• Ostéonécrose de la mâchoire

• Augmentation de la créatinémie

• Pollakiurie

• Protéinurie

• Altération de la fonction rénale

• Fièvre

• Syndrome pseudogrippal

• Frissons

• Fatigue

• Asthénie

• Douleur

• Malaise

• Réaction au site de perfusion

• Oedème périphérique

• Soif

• Réaction inflammatoire aiguë

• Douleur thoracique d'origine non cardiaque

• Déshydratation

• Augmentation de la protéine C réactive

• Rougeur au site de perfusion

• Gonflement au site de perfusion

• Douleur au site de perfusion

• Augmentation de la créatininémie

• Insuffisance rénale aiguë