Composition

(exprimée par : Flacon)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Acide zolédronique (correspondant à 4,264 mg d’acide zolédronique monohydraté)4.0 mg
1 ml de solution pour perfusion contient 0,04 mg d'acide zolédronique.
EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
Sodium citrate (E331)
Eau pour préparations injectables

Indications thérapeutiques

·         prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse,

·         traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

  • Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse
  • Hypercalcémie induite par des tumeurs

Contre-indications

·         hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés en rubrique Composition,

·         allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Hypersensibilité acide zolédronique
  • Hypersensibilité biphosphonates
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Enfant de moins de 18 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l'acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ont été collectées dans des études cliniques et les signalements d'effets indésirables après commercialisation, principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg :

Tableau 2

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction d'hypersensibilité

Rare

Œdème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée,

Peu fréquent

Etourdissements, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Très rare : convulsions, hypoesthésie et tétanie (secondairement à l'hypocalcémie)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Peu fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Rare

Très rare

Uvéite,

Episclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare

Bradycardie, arythmie cardiaque (secondairement à l'hypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent      Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Rare                   Maladie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, anorexie, constipation

Peu fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Peu fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée, raideur articulaire

Peu fréquent

Spasmes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire*

Très rare

Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteintes rénales

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Rare

Syndrome de Fanconi acquis

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice),

Peu fréquent

Asthénie, oedème périphérique, réactions au site d'injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire

Rare

Symptôme de réaction de phase aiguë tel qu'arthrite et gonflement articulaire

Investigations

Très fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de l'uricémie, hypocalcémie

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d'enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d'origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d'insuffisance rénale suspectés d'être en rapport avec l'acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d'acide zolédronique ou d'autres biphosphonates, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L'altération de la fonction rénale, la progression d'une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Au cours d'une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la tolérance de 5 mg d'acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (OPM), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9% (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3% (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6% (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec l'acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n'est pas connu.

Réaction de phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d'apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ. L'ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Effets indésirables liés à l'hypocalcémie

L'hypocalcémie est un risque important identifié avec l'acide zolédronique dans ses indications approuvées. La revue des cas d'hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d'hypocalcémie rapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par l'acide zolédronique, la survenue d'une hypocalcémie et l'apparition d'une arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Oedème de Quincke
  • Anxiété
  • Trouble du sommeil
  • Confusion
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Paresthésie
  • Dysgueusie
  • Hypo-esthésie
  • Hyperesthésie
  • Tremblement
  • Somnolence
  • Convulsions
  • Tétanie
  • Conjonctivite
  • Vision trouble
  • Sclérite
  • Inflammation oculaire
  • Uvéite
  • Episclérite
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Fibrillation auriculaire
  • Syncope
  • Collapsus cardiovasculaire
  • Bradycardie
  • Arythmie cardiaque
  • Dyspnée
  • Toux
  • Bronchoconstriction
  • Maladie pulmonaire interstitielle
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diminution de l'appétit
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Stomatite
  • Bouche sèche
  • Prurit cutané
  • Eruption cutanée
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculeuse
  • Transpiration accrue
  • Douleur osseuse
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur généralisée
  • Raideur articulaire
  • Spasme musculaire
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Ostéonécrose du conduit auditif externe
  • Atteinte rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Syndrome de Fanconi acquis
  • Fièvre
  • Syndrome pseudogrippal
  • Fatigue
  • Frissons
  • Malaise
  • Bouffée vasomotrice
  • Asthénie
  • Oedème périphérique
  • Réaction au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Irritation au site d'injection
  • Tuméfaction au site d'injection
  • Induration au site d'injection
  • Douleur thoracique
  • Prise de poids
  • Choc anaphylactique
  • Urticaire
  • Arthrite
  • Gonflement articulaire
  • Hypophosphatémie
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de l'uricémie
  • Hypocalcémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypokaliémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypernatrémie
  • Altération de la fonction rénale
  • Aggravation de l'insuffisance rénale
  • Douleur des extrémités
  • Fracture fémorale atypique

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l'acide zolédronique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse.

Allaitement

Il n'est pas établi si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les potentiels effets délétères de l'acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l'inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l'étude. Ainsi il n'a pas été possible d'éliminer un effet de l'acide zolédronique sur la fertilité chez l'homme.

Posologie et mode d'administration

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ doivent recevoir la notice et la carte patient.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et personnes âgées

La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A l'initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie.

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l'acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie par une Clcr > 60 ml/min), l'acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion peut être directement administré sans préparation supplémentaire. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ est la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Clairance à la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ*

> 60

4,0 mg d'acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d'acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d'acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d'acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d'acide zolédronique permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

·         une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l),

·         une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10%. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/100 ml, solution pour perfusion doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie par une Clcr > 60 ml/min, l'acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion, ne doit pas être dilué.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume de solution d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ indiqué et le remplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5%.

Tableau 1 : Préparation des doses réduites d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/100 ml solution pour perfusion

Clairance de la créatine initiale (ml/min)

Retirer du flacon le volume suivant d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ, solution pour perfusion (ml)

Le remplacer avec un volume équivalent de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5% (ml)

Dose adaptée (mg d'acide zolédronique dans 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion et doit être administré de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE SANDOZ.

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