Composition

(exprimée par : Poche)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Acide zolédronique (monohydraté)4.0 mg
Un ml de solution contient 0,04 mg d'acide zolédronique (monohydraté)
EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
Sodium citrate (E331)
Sodium chlorure
Eau pour préparations injectables
Présence de : sodium

Indications thérapeutiques

- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.


- Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs chez des patients adultes.

  • Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse
  • Hypercalcémie induite par des tumeurs

Contre-indications

•     Hypersensibilité au principe actif, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

•     Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

  • Hypersensibilité acide zolédronique
  • Hypersensibilité biphosphonates
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Enfant de moins de 18 ans

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

 

Il a généralement été rapporté une réaction de phase aiguë dans les trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

 

Les risques importants identifiés avec l'acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

 

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.

 

Tableau des effets indésirables

 

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ont été collectées à partir des études cliniques et des signalements d'effets indésirables après commercialisation, principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg :

 

Tableau 2

 

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent

Anémie

 

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie

 

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

 

Peu fréquent

Réaction d'hypersensibilité

 

Rare

Œdème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

 

Peu fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

 

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

 

Fréquent

Céphalée

 

Peu fréquent

Etourdissements, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

 

Très rare

Convulsions, hypoesthésie et tétanie (à la suite d'une hypocalcémie)

Affections oculaires

 

Fréquent

Conjonctivite

 

Peu fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

 

Rare

Uvéite

 

Très rare

Episclérite

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

 

Rare

Bradycardie, arythmies cardiaques (à la suite d'une hypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Peu fréquent

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

 

Rare

Maladie interstitielle pulmonaire

Affections gastro-intestinales

 

Fréquent

Nausées, vomissements, diminution de l'appétit

 

Peu fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Peu fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

 

Peu fréquent

Spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent

Atteintes rénales

 

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

 

Peu fréquent

Asthénie, oedème périphérique, réactions au site d'injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de

poids, réaction/choc anaphylactique, urticaire

 

Rare

Symptômes de la réaction de phase aiguë : arthrite et gonflement articulaire

Investigations

 

Très fréquent

Hypophosphatémie

 

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de l'uricémie, hypocalcémie

 

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

 

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

 

Description des réactions indésirables sélectionnées

 

Atteintes de la fonction rénale

 

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d'origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des événements musculo- squelettiques, la fréquence des cas d'insuffisance rénale suspectés d'être en rapport avec l'acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d'acide zolédronique ou d'autres bisphosphonates, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L'altération de la fonction rénale, la progression d'une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Ostéonécrose de la mâchoire

 

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction ou autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

 

Au cours d'une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la tolérance de 5 mg d'acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (OPM), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9% (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme événements indésirables graves a été de 1,3% (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6% (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec l'acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n'est pas connu.

 

Réaction de phase aiguë

 

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs aux extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec gonflement articulaire consécutif. Le délai d'apparition de ces symptômes est < 3 jours après perfusion d'acide zolédronique. L'ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

 

Fractures atypiques du fémur

 

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

 

Effets indésirables liés à l'hypocalcémie

 

L'hypocalcémie est un risque important identifié de l'acide zolédronique dans ses indications validées. D'après une revue des études cliniques mais aussi des cas survenus après la commercialisation, il existe des preuves suffisantes d'un lien entre un traitement par acide zolédronique, la survenue rapportée d'une hypocalcémie et le développement secondaire d'arythmies cardiaques. De plus, il existe des preuves d'un lien entre une hypocalcémie et des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Oedème de Quincke
  • Anxiété
  • Trouble du sommeil
  • Confusion
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Paresthésie
  • Dysgueusie
  • Hypo-esthésie
  • Hyperesthésie
  • Somnolence
  • Convulsions
  • Tétanie
  • Tremblement
  • Conjonctivite
  • Vision trouble
  • Sclérite
  • Inflammation oculaire
  • Uvéite
  • Episclérite
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Fibrillation auriculaire
  • Syncope
  • Collapsus cardiovasculaire
  • Bradycardie
  • Arythmie cardiaque
  • Dyspnée
  • Toux
  • Bronchoconstriction
  • Pneumopathie interstitielle
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diminution de l'appétit
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Stomatite
  • Bouche sèche
  • Prurit
  • Eruption cutanée
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculeuse
  • Transpiration accrue
  • Douleur osseuse
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur généralisée
  • Spasme musculaire
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Atteinte rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Fièvre
  • Syndrome pseudogrippal
  • Fatigue
  • Frissons
  • Malaise
  • Bouffée vasomotrice
  • Asthénie
  • Oedème périphérique
  • Réaction au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Irritation au site d'injection
  • Tuméfaction au site d'injection
  • Induration au site d'injection
  • Douleur thoracique
  • Prise de poids
  • Choc anaphylactique
  • Urticaire
  • Arthrite
  • Gonflement articulaire
  • Hypophosphatémie
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de l'uricémie
  • Hypocalcémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypokaliémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypernatrémie
  • Altération de la fonction rénale
  • Aggravation de l'insuffisance rénale
  • Fracture fémorale atypique

Grossesse et allaitement

Grossesse

 

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l'acide zolédronique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'acide zolédronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse.

 

Allaitement

 

Il n'est pas établi si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L'acide zolédronique est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

 

Les potentiels effets indésirables de l'acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l'inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l'étude.

Ainsi, il n'a pas été possible d'exclure un effet définitif de l'acide zolédronique sur la fertilité chez l'être humain.

Posologie et mode d'administration

L'acide zolédronique doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par acide zolédronique doivent recevoir la notice et la carte patient.

 

Posologie

 

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

 

Adultes et personnes âgées

 

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

 

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

 

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra considérer le fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

 

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

 

Adultes et personnes âgées

 

La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

 

Insuffisance rénale

 

Hypercalcémie induite par des tumeurs

 

Le traitement par l'acide zolédronique des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

 

A l'initiation du traitement par l'acide zolédronique des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance de la créatinine (CLcr) devront être évaluées. La CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. L'acide zolédronique n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l'acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou > 3,0 mg/dl étaient exclus.

 

Chez les patients présentant une fonction rénale normale (définie par une CLcr > 60 ml/min), Acide zolédronique Hospira 4 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être administré directement sans autre préparation. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min pour cette population, des doses réduites d'Acide zolédronique Hospira sont recommandées (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Clairance de la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée d'Acide zolédronique Hospira*

> 60

4,0 mg d'acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d'acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d'acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d'acide zolédronique

 

* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg x h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml/min.

 

Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d'Acide zolédronique Hospira et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques, l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

 

-           Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

 

-           Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

 

Dans les études cliniques, le traitement par l'acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10% (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par Acide zolédronique Hospira devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

 

Population pédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être formulée.

 

Mode d'administration

 

Voie intraveineuse.

 

Acide zolédronique Hospira doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

 

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, définie par une CLcr > 60 ml/min, Acide zolédronique Hospira 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas être dilué davantage.

 

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d'Acide zolédronique Hospira sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Pour préparer des doses réduites pour les patients ayant une CLcr initiale < 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous.

Retirer le volume approprié de la solution d'Acide zolédronique Hospira indiqué sur la poche avant administration.

 

Tableau 1 : Préparation de doses réduites d'Acide zolédronique Hospira 4 mg/100 ml, solution pour perfusion

 

Clairance de la créatinine initiale (ml/min)

Retirer le volume suivant d'Acide zolédronique Hospira 4 mg/100 ml solution pour perfusion (ml)

Dose ajustée

(mg d'acide zolédronique)

50-60

12,0

3,5

40-49

18,0

3,3

30-39

25,0

3,0

 

Acide zolédronique Hospira ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion et doit être administré par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

 

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration d'Acide zolédronique Hospira.

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