Composition
| PRINCIPES ACTIFS | QUANTITE |
| Filgrastim | 48.0 MU* |
| *Chaque ml de solution contient 96 millions d'unité (MU) (équivalent à 960 microgrammes [µg]) de filgrastim.
Chaque seringue préremplie contient 48 MU (équivalent à 480 microgrammes) de filgrastim dans 0,5 ml de solution injectable ou pour perfusion. Le filgrastim est un facteur recombinant methionyl humain stimulant les colonies de granulocytes produite dans Escherichia coli (BL21) par la technologie de l'ADN recombinant. Excipient à effet notoire: Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420). |
| EXCIPIENTS |
| Acétique acide |
| Sodium hydroxyde |
| Sorbitol |
| Polysorbate 80 |
| Eau pour préparations injectables |
| Substrats d'origine : |
| Protéines d'Escherichia coli |
| Capuchon de la seringue : |
| Caoutchouc naturel sec |
Indications thérapeutiques
Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L'innocuité et l'efficacité d' Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.
Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.
Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, l'administration à long terme de Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.
Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à 1,0 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates. |
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Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. |
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Effets indésirables
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Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par filgrastim comprennent : réaction anaphylactique, effets indésirables pulmonaires graves (y compris pneumonie interstitielle et SDRA), syndrome de fuite capillaire, splénomégalie sévère / rupture splénique, transformation en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère, GvHD chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe de cellules souches du sang périphérique, et crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : fièvre, douleurs musculo-squelettiques (dont : douleurs osseuses, maux de dos, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales), anémie, vomissements et nausées. Lors d'études cliniques menées chez des patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques étaient légères ou modérées chez 10 % des patients, et sévères chez 3 % des patients. Tableaux listant les effets indésirables Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes: Très fréquent: ≥ 1/10 Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 Très rare: < 1/10 000 Fréquence indéterminée: ne peut être estimée à partir des données disponibles.
a.Voir section 4.8, Description de certains effets indésirables. b.Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d'une allogreffe de moelle osseuse (voir section 4.8, Description de certains effets indésirables) cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales d.Des cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance du filgrastim, chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP e.Effets indésirables de fréquence plus élevée chez les patients traités par filgrastim que chez les patients sous placebo et liés aux séquelles de la maladie cancéreuse sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique Description d'effets indésirables sélectionnés GvHD Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Syndrome de fuite capillaire Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l'emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés après la commercialisation du produit. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir section 4.4). Dans les études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Dans ces essais cliniques, les effets indésirables signalés à une fréquence égale chez les patients atteints de cancer traités par filgrastim/chimiothérapie et ceux traités par placebo/chimiothérapie ont été les suivants : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, mucosite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs. Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été signalés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme de survenue de la vascularite chez les patients recevant filgrastim n'est pas connu. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente. Syndrome de Sweet Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été signalés après commercialisation. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente. Effets indésirables pulmonaires Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Splénomégalie et rupture splénique Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Hypersensibilité Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension se sont produites lors du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l'existence d'un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave. Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été signalés chez des patients atteints de drépanocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente. Vascularite cutanée Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du filgrastim n'est pas connu. Au cours de l'utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez 2 % des patients atteints de neutropénie congénitale sévère. Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) Des cas de pseudo-goutte ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente. Leucocytose Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/L) a été observée chez 41% des donneurs, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L) a été observée chez 35% des donneurs, suite au traitement par le filgrastim et aux cytaphérèses. Population pédiatrique Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l'âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n'est pas différent de l'expérience acquise dans la population adulte. Les données justifiant l'évaluation plus approfondie de l'utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes. Autres populations particulières Gériatrie Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d'Accofil dans la population gériatrique pour d'autres indications approuvés d'Accofil. Patients atteints de NCS pédiatriques Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim. Déclaration des effets indésirables suspectés Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national dedéclaration figurant à l'annexe V |
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Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.
Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le filgrastim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaiténe peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/ de s'abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.
Fertilité
Le filgrastim n'a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d'oncologie ayant de l'expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d'hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d'assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.
Posologie
Chimiothérapie cytotoxique standard
La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d'Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.
L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s'attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s'étende jusqu'à 14 jours. Suite au traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu'à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d'observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l'instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d'obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c'est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.
Chez les patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant:
| Taux de polynucléaires neutrophiles | Ajustement de la dose de filgrastim |
| > 1,0 x 109/L pendant 3 jours consécutifs | Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour |
| Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 109/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires | Arrêter le traitement par le filgrastim |
| Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 109/L au cours du traitement, la dose de filgrastim doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus |
PNN = taux de polynucléaires neutrophiles
Pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang périphérique chez lespatients recevant un traitement myélosuppresseur ou myélo-ablatif suivi d'une greffe de CSPautologues
La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour administré pendant 5-7 jours consécutifs. Il est alors possible de procéder à 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L'administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu'à la dernière cytaphérèse.
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 109/L à > 5,0 x 109/L. Chez les patients qui n'ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.
Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5e jour et poursuivie si nécessaire jusqu'au 6e jour de façon à recueillir 4 x 106 cellules CD34+/kg de masse corporelle (MC) du receveur.
Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)
Neutropénie congénitale
La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.
Neutropénie idiopathique ou cyclique
La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.
Ajustement posologique: Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous- cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 109/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d'une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les études cliniques, 97% des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La sécurité à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 µg/kg/jour chez les patients atteints de NCS n'a pas été établie.
Chez les patients infectés par le VIH
Pour la correction de la neutropénie
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 (4 µg)/kg/jour, pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/L). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg)/kg/jour ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.
Pour le maintien d'une numération normale des neutrophiles
Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en passant à l'administration de 30 MU (300 µg)/jour un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 109/L. Lors des essais cliniques, l'administration de 30 MU (300 µg) /jour 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 109/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 109/L.
Population spéciales
Sujets âgés
Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Les études sur l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.
Population pédiatrique souffrant de NCS et de cancer
Dans le programme d'essais portant sur la NCS, 65% des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d'âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.
Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.
Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Mode d'administration
Chimiothérapie cytotoxique standard
Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne sous la forme d'une injection sous-cutanée ou de façon alternative dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5%), en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes. Pour de plus amples instructions concernant la dilution avant la perfusion, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d'une étude avec administration à dose unique suggèrent que l'administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d'effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d'une administration répétée n'est pas claire. Le choix de la voie d'administration dépend de l'état clinique individuel du patient.
Patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse
Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes, ou en perfusion sous- cutanée ou intraveineuse continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour de plus amples instructions concernant la dilution de glucose à 50 mg / ml (5%) avant la perfusion, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Chez les patients traités pour une mobilisation des CSP
Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP :
Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.
Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d'une solution de glucose à 5 % (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive :
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Filgrastim pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Chez les patients atteints de NCS
Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique: le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée
Chez les patients infectés par le VIH
Pour la correction de la neutropénie et pour maintenir des taux normaux de neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, le filgrastim est administré par voie sous-cutanée.
