Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Idélalisib 100.0 mg
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 0,1 mg de jaune orangé S (voir rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi).
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose sodique
Carboxyméthylamidon sodique
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Polyvinylique alcool
Macrogol 3350
Titane dioxyde
Talc
Jaune orangé S

Indications thérapeutiques

Zydelig est indiqué en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :

  • ayant reçu au moins un traitement antérieur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), ou

  • comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Zydelig est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Alerte ANSM du 24/03/2016 :

Idelalisib ne doit pas être instauré comme traitement de première intention chez les patients atteints de LLC présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

Concernant les patients atteints de LLC présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 déjà traités par idelalisib en première intention, les médecins doivent considérer avec attention le rapport bénéfice/risque individuel avant de décider de la poursuite ou non du traitement.

 

Les indications suivantes restent inchangées:

• Un traitement par idelalisib en association au rituximab peut être initié ou maintenu chez les patients atteints de LLC qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

• Un traitement par idelalisib peut également être initié ou maintenu en monothérapie chez des patients adultes atteints de LF réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

  • Leucémie lymphoïde chronique
  • Lymphome folliculaire

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Allaitement
  • Infection
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur deux études de phase 3 (étude 312-0116 et étude 312-0119) et six études de phase 1 et 2. L'étude 312-0116 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo au cours de laquelle 110 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ont reçu idelalisib + rituximab. Par ailleurs, 86 sujets de cette étude qui avaient été randomisés pour recevoir placebo + rituximab ont ensuite reçu l'idelalisib en monothérapie dans le cadre d'une étude d'extension (étude 312-0117). L'étude 312-0119 était une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, au cours de laquelle 173 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ont reçu idelalisib + ofatumumab. Les études de phase 1 et 2 ont évalué la sécurité d'emploi de l'idelalisib au total chez 535 sujets atteints d'hémopathies malignes, dont 399 ont reçu l'idelalisib (toutes doses confondues) en monothérapie et 136 ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab).

Tableau répertoriant les effets indésirables

Le tableau 2 présente les effets indésirables rapportés avec l'idelalisib utilisé seul ou en association à des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques menées chez des sujets atteints d'hémopathies malignes traités par l'idelalisib

Effet indésirable Tous grades confondus Grade ≥ 3
Infections et infestations
Infections (dont pneumonie à Pneumocystis jirovecii et infection à CMV)* Très fréquent Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie Très fréquent Très fréquent
Lymphocytose** Très fréquent Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie Fréquent Fréquent
Pneumopathie organisée Peu fréquent Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée/colite Très fréquent Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Transaminases élevées Très fréquent Très fréquent
Lésion hépatocellulaire Fréquent Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption*** Très fréquent Fréquent
Syndrome de Stevens-Johnson/ Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Rare Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre Très fréquent Fréquent
Investigations
Triglycérides élevés Très fréquent Fréquent

* Inclut les infections opportunistes ainsi que les infections bactériennes et virales, telles que la pneumonie, la bronchite et la septicémie.

** La lymphocytose induite par l'idelalisib ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

*** Inclut les termes préférentiels suivants : érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, affection de la peau et éruption desquamative.

Description de certains effets indésirables particuliers

Infections (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Globalement, dans des essais cliniques menés avec l'idelalisib, des infections, dont des infections de grades 3 et 4, ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités dans les bras idelalisib, comparativement aux patients des groupes contrôles. Les infections du système respiratoire et les événements septiques étaient les plus fréquemment rapportés. Dans de nombreux cas, l'agent pathogène n'a pas été identifié. Cependant, des agents pathogènes responsables d'infections conventionnelles et opportunistes, dont la PPJ et l'infection à CMV, ont été identifiés. Presque toutes les infections de type PPJ, y compris celles d'issue fatale, sont survenues en l'absence d'une prophylaxie contre la PPJ. Des cas de PPJ ont été observés après l'arrêt du traitement par idelalisib.

Éruption

Les cas d'éruption ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez environ 1,7 % des sujets. Au cours des études 312-0116/0117 et 312-0119, des cas d'éruption (décrits sous les termes d'érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et affection de la peau) se sont produits chez 28,3 % des sujets ayant reçu l'idelalisib + un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et chez 7,7 % de ceux ayant reçu uniquement un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab). Parmi ces sujets, l'éruption a été de grade 3 chez 4,9 % de ceux ayant reçu l'idelalisib + un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et chez 1,0 % de ceux ayant reçu uniquement un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ; aucun sujet n'a présenté un effet indésirable de grade 4. L'éruption s'est généralement résorbée avec un traitement (p. ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) et après l'arrêt du traitement à l'étude dans les cas sévères (voir rubrique Données de sécurité précliniques, Phototoxicité).

Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments connus pour être associés à ce type de syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol et amoxicilline). Les cas de syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell sont apparus dans le mois qui a suivi le début de l'administration de l'association médicamenteuse et ont évolué vers une issue fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Infection
  • Neutropénie
  • Lymphocytose
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie organisée cryptogénique
  • Diarrhée
  • Colite
  • Elévation des transaminases
  • Lésion hépatocellulaire
  • Eruption cutanée
  • Erythrodermie
  • Eruption d'origine médicamenteuse
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption généralisée
  • Eruption maculeuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption papuleuse
  • Eruption prurigineuse
  • Eruption desquamante
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Fièvre
  • Elévation des triglycérides
  • Infection respiratoire
  • Infection à Pneumocystis jiroveci
  • Infection à CMV
  • Réaction allergique
  • Infection bactérienne
  • Infection virale
  • Pneumonie
  • Bronchite
  • Septicémie

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception

D'après les observations effectuées chez l'animal, l'idelalisib pourrait être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Zydelig n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'idelalisib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Zydelig.

Fertilité

Aucune donnée chez l'homme n'est disponible concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Zydelig doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 150 mg d'idelalisib, deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Si le patient oublie de prendre une dose de Zydelig et s'en aperçoit dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique normal. Si le patient oublie de prendre une dose et s'en aperçoit plus de 6 heures après, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Ajustement posologique

Transaminases hépatiques élevées

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas d'élévation de grade 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] > 5 × limite supérieure de la normale [LSN]). Une fois les valeurs revenues à un niveau de grade 1 ou inférieur (ALAT/ASAT≤ 3 × LSN), le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour.

Si l'événement ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.

Si l'événement se reproduit, le traitement par Zydelig doit être suspendu jusqu'au retour à des valeurs de grade 1 ou inférieures, après quoi une reprise du traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée à la discrétion du médecin (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Diarrhée/colite

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas de diarrhée/colite de grade 3 ou 4. Une fois la diarrhée/colite revenue à un niveau de grade 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée/colite ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique Effets indésirables).

Pneumopathie

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas de suspicion de pneumopathie. Une fois la pneumopathie résolue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée. Le traitement par Zydelig doit être définitivement arrêté en cas de pneumopathie symptomatique modérée ou sévère ou de pneumopathie organisée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Éruption

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas d'éruption de grade 3 ou 4. Une fois l'éruption revenue à un niveau de grade 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour. Si l'éruption ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique Effets indésirables).

Neutropénie

Le traitement par Zydelig doit être suspendu chez les patients dont le nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles (PNN) est inférieur à 500/mm3. Le nombre absolu de PNN doit être surveillé au moins une fois par semaine jusqu'à obtention d'un nombre absolu de PNN ≥ 500/mm3 ; le traitement pourra alors être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Nombre absolu de PNN entre 1 000 et 1 500/mm3 Nombre absolu de PNN entre 500 et 1 000/mm3 Nombre absolu de PNN < 500/mm3
Poursuivre le traitement par Zydelig. Poursuivre le traitement par Zydelig. Surveiller le nombre absolu de PNN au moins une fois par semaine. Arrêter la prise de Zydelig. Surveiller le nombre absolu de PNN au moins une fois par semaine jusqu'à obtention d'un nombre absolu de PNN ≥ 500/mm3, puis reprendre le traitement par Zydelig à la dose de 100 mg deux fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'instauration du traitement par Zydelig chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les données disponibles sont insuffisantes pour donner des recommandations de posologie pour des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Zydelig dans cette population et une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zydelig chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Zydelig doit être administré par voie orale. Il doit être indiqué aux patients d'avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni mâché, ni écrasé. Le comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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