Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Lévétiracétam 1000.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Croscarmellose sodique
Macrogol 6000
Silice dioxyde anhydre
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Polyvinyl alcool en partie hydrolysé
Titane dioxyde
Macrogol 3350
Talc

Indications thérapeutiques

Keppra est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Keppra est indiqué en association

  • dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie.

  • dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

  • dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

  • Crise épileptique partielle avec ou sans généralisation secondaire
  • Crise épileptique myoclonique
  • Crise généralisée tonico-clonique primaire

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

 

  • Hypersensibilité lévétiracétam
  • Hypersensibilité dérivés de la pyrrolidone
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l'analyse de l'ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l'utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classes d'âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l'épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10000).

MedDRA SOC Catégories de fréquence
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
Infections etinfestations Rhinopharyngite Infection
Affectionshématologiqueset du systèmelymphatique Thrombocytopénie, leucopénie Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose
Affections dusystèmeimmunitaire Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), hypersensibilité (y compris angiœdème et anaphylaxie)
Troubles dumétabolisme etde la nutrition Anorexie Perte de poids, prise de poids Hyponatrémie
Affectionspsychiatriques Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité Tentative de suicide, idée suicidaire, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée, idées délirantes
MedDRA SOC Catégories de fréquence
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
Affections dusystème nerveux Somnolence, céphalée Convulsion, trouble de l'équilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination /ataxie, paresthésie, trouble de l'attention Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie, trouble de la marche, encéphalopathie
Affections oculaires Diplopie, vision trouble
Affections del'oreille et du labyrinthe Vertige
Affectionsrespiratoires,thoraciques et médiastinales Toux
Affectionsgastro- intestinales Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée Pancréatite
Affectionshépatobiliaires Anomalies des tests de la fonction hépatique Insuffisance hépatique, hépatite
Affections durein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë
Affections de lapeau et du tissusous-cutané Eruption cutanée Alopécie, eczéma, prurit, Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Affectionsmusculo-squelettiques etsystémiques Faiblesse musculaire, myalgie Rhabdomyolyse et élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK)*
Troublesgénéraux etanomalies au site d'administration Asthénie/ fatigue
Lésions,intoxications etcomplicationsliées aux procédures Blessure

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Le risque d'anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam est co-administré avec du topiramate. Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.

Des cas d'encéphalopathie sont généralement survenus en début de traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. Soixante de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d'âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l'utilisation du lévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post- autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches d'âge et dans toutes les indications approuvées dans l'épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l'exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l'agitation (fréquent,

3,4 %), les sautes d'humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l'agressivité (fréquent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que Keppra n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior Check List d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  • Rhinopharyngite
  • Infection
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie
  • Agranulocytose
  • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
  • Hypersensibilité
  • Angioedème
  • Anaphylaxie
  • Anorexie
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Hyponatrémie
  • Dépression
  • Hostilité
  • Agressivité
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Nervosité
  • Irritabilité
  • Tentative de suicide
  • Idée suicidaire
  • Trouble psychotique
  • Trouble du comportement
  • Hallucination
  • Colère
  • Confusion
  • Attaque de panique
  • Labilité émotionnelle
  • Saute d'humeur
  • Agitation
  • Suicide
  • Troubles de la personnalité
  • Trouble de la pensée
  • Idée délirante
  • Somnolence
  • Céphalée
  • Convulsions
  • Trouble de l'équilibre
  • Sensation vertigineuse
  • Léthargie
  • Tremblement
  • Amnésie
  • Trouble de la mémoire
  • Trouble de la coordination
  • Ataxie
  • Paresthésie
  • Trouble de l'attention
  • Choréo-athétose
  • Dyskinésie
  • Hyperkinésie
  • Trouble de la marche
  • Encéphalopathie
  • Diplopie
  • Vision trouble
  • Vertige
  • Toux
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Vomissement
  • Nausée
  • Pancréatite
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Eczéma
  • Prurit cutané
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Faiblesse musculaire
  • Myalgie
  • Rhabdomyolyse
  • Elévation de la créatine phosphokinase
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Blessure
  • Aplasie médullaire
  • Comportement anormal

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour la femme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction des antiépileptiques associés.

Grossesse

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmes enceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dont plus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pas d'augmentation du risque de malformations congénitales majeures.

Seules des données limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero à Keppra en monothérapie sont disponibles. Cependant, les études épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pas d'augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré comme cliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de la grossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l'arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg, selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

CLcr (ml/min) = (x 0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73

Surface corporelle (m2)

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale :

Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Posologie et fréquence d'administration
Fonction rénale normale

Insuffisance rénale légère
Insuffisance rénale modérée
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance rénale terminale sous dialyse (1)

≥80

50-79
30-49
< 30
-
500 à 1 500 mg 2 fois par jour

500 à 1 000 mg 2 fois par jour
250 à 750 mg 2 fois par jour
250 à 500 mg 2 fois par jour
500 à 1 000 mg une fois par jour (2)
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam. (2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l'adulte insuffisant rénal.

La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an ; ks = 0,55 chez l'enfant de moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteints d'insuffisance rénale :

Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose et fréquence (1)
Nourrissons de 1 à moins de 6 mois Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale

≥80

7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) 2 fois par jour 10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère 50-79 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) 2 fois par jour 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée 30-49 3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) 2 fois par jour 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère < 30 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) 2 fois par jour 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour
Patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse -- 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour (2) (4) 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour (3) (5)

(1) Keppra, solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la dose recommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.

(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous- estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

La forme comprimé n'est pas adaptée à l'utilisation chez le nourrisson ou l'enfant de moins de six ans. Keppra, solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l'utilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, Keppra, solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l'efficacité de Keppra chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.

Pas de donnée disponible.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

Keppra, solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Pour les enfants de 6 ans et plus, Keppra solution orale doit être utilisée pour des doses de moins de 250 mg, quand la dose recommandée en prenant plusieurs comprimés n'est pas multiple de 250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.

La dose minimale efficace doit être utilisée. La dose initiale pour un enfant ou un adolescent de 25 kg doit être de 250 mg deux fois par jour avec une dose maximale de 750 mg deux fois par jour.


Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois

La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Après administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.

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