Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Imatinib (sous forme de mésilate d'imatinib)100.0 mg
EXCIPIENTS
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Povidone
Crospovidone (Type A)
Silice colloïdale anhydre
Magnésium stéarate
Pelliculage :
Hypromellose
Macrogol 400
Talc
Fer oxyde rouge
Fer oxyde jaune

Indications thérapeutiques

IMATINIB MYLAN est indiqué dans le traitement :

·         des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.

·         des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron-alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

·         des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.

·         des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

·         des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

·         des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.

L'effet d'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

IMATINIB MYLAN est indiqué dans :

·         le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et des patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP non-résécables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDG FR est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ). A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

  • LMC Ph+
  • LMC Ph+ en phase chronique
  • LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique
  • LAL Ph+
  • Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
  • Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles
  • Dermatofibrosarcome protuberans

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Hypersensibilité imatinib
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de l'imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par l'imatinib ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie ont été observées. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 - Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations

 

Peu fréquent

Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie

 

Rare

Infection fongique

 

Fréquence indéterminée

Réactivation de l'hépatite B

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

 

Rare:

Syndrome de lyse tumorale

 

Fréquence indéterminée

Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*

 

Affections du système immunitaire

 

Fréquence indéterminée

Choc anaphylactique*

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très fréquent 

Neutropénie, thrombopénie, anémie

 

Fréquent

Pancytopénie, neutropénie fébrile

 

Peu fréquent 

Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie

 

Rare

Anémie hémolytique

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Fréquent 

Anorexie

 

Peu fréquent 

Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie

 

Rare 

Hyperkaliémie, hypomagnésémie

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent 

Insomnie

 

Peu fréquent 

Dépression, diminution de libido, anxiété

 

Rare 

Confusion

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent 

Céphalées

 

Fréquent

Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie

 

Peu fréquent 

Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale

 

Rare

Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique

 

Fréquence indéterminée 

Œdème cérébral*

 

Affections oculaires

 

Fréquent

Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble

 

Peu fréquent 

Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire

 

Rare

Cataracte, glaucome, oedème papillaire

 

Fréquence indéterminée 

Hémorragie du corps vitré*

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Peu fréquent

Vertiges, acouphènes, perte auditive

 

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème pulmonaire

 

Rare

Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique

 

Fréquence indéterminée

Péricardite*, tamponnade*

 

Affections vasculaires4

 

Fréquent

Bouffées vasomotrices, hémorragie

 

Peu fréquent

Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud

 

Fréquence indéterminée

Thrombose/embolie*

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent

Dyspnée, épistaxis, toux

 

Peu fréquent

Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite

 

Rare

Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire

 

Fréquence indéterminée

Insuffisance respiratoire aiguë10*, pneumopathie interstitielle*

 

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale

 

Fréquent

Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite

 

Peu fréquent

Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale, éructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite

 

Rare

Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire

 

Fréquence indéterminée

Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*

 

Affections hépatobiliaires

 

Fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

 

Peu fréquent

Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère

 

Rare

Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent

Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash

 

Fréquent

Prurit, oedème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité

 

Peu fréquent

Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse

 

Rare

Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée

 

Fréquence indéterminée

Érythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité  médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Très fréquent

Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses9

 

Fréquent

Gonflement des articulations

 

Peu fréquent

Raideur articulaire et musculaire

 

Rare

Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie

 

Fréquence indéterminée

Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez l'enfant*

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Peu fréquent

Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie

 

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale chronique

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent

Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins, oedème du scrotum

 

Rare

Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Très fréquent

Rétention hydrique et oedème, fatigue

 

Fréquent

Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité

 

Peu fréquent

Douleur thoracique, malaise

 

Investigations

 

Très fréquent

Prise de poids

 

Fréquent

Perte de poids

 

Peu fréquent

Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines

 

Rare

Augmentation de l'amylasémie

*Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation d'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation.

3 Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

4 Les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

5 L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

8 Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

9 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC.

10 Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

Anomalies biologiques

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109 /l ; taux de plaquettes < 50 x 109 /l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109 /l; plaquettes < 10 x 109 /l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Zona
  • Herpes simplex
  • Inflammation nasopharyngée
  • Pneumonie
  • Sinusite
  • Cellulite
  • Infection des voies respiratoires hautes
  • Grippe
  • Infection des voies urinaires
  • Gastro-entérite
  • Septicémie
  • Infection fongique
  • Réactivation de l'hépatite B
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Hémorragie tumorale
  • Nécrose tumorale
  • Choc anaphylactique
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Anémie
  • Pancytopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Thrombocytémie
  • Lymphopénie
  • Aplasie médullaire
  • Eosinophilie
  • Lymphadénopathie
  • Anémie hémolytique
  • Anorexie
  • Hypokaliémie
  • Augmentation de l'appétit
  • Hypophosphatémie
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Goutte
  • Hyperuricémie
  • Hypercalcémie
  • Hyperglycémie
  • Hyponatrémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Insomnie
  • Dépression
  • Diminution de la libido
  • Anxiété
  • Confusion
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Paresthésie
  • Troubles du goût
  • Hypo-esthésie
  • Migraine
  • Somnolence
  • Syncope
  • Neuropathie périphérique
  • Trouble de la mémoire
  • Sciatique
  • Syndrome des jambes sans repos
  • Tremblement
  • Hémorragie cérébrale
  • Hypertension intracrânienne
  • Convulsions
  • Névrite optique
  • Oedème cérébral
  • Oedème des paupières
  • Sécrétion lacrymale accrue
  • Hémorragie conjonctivale
  • Conjonctivite
  • Yeux secs
  • Vision trouble
  • Irritation oculaire
  • Douleur oculaire
  • Oedème orbitaire
  • Hémorragie sclérale
  • Hémorragie rétinienne
  • Blépharite
  • Oedème maculaire
  • Cataracte
  • Glaucome
  • Oedème papillaire
  • Hémorragie du corps vitré
  • Vertige labyrinthique
  • Acouphène
  • Perte auditive
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Oedème pulmonaire
  • Arythmie
  • Fibrillation auriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Epanchement péricardique
  • Péricardite
  • Tamponnade
  • Bouffée vasomotrice
  • Hémorragie
  • Hypertension
  • Hématome
  • Hématome sous-dural
  • Extrémités froides
  • Hypotension
  • Syndrome de Raynaud
  • Thrombose
  • Embolie
  • Dyspnée
  • Epistaxis
  • Toux
  • Epanchement pleural
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Pharyngite
  • Douleur pleurale
  • Fibrose pulmonaire
  • Hypertension pulmonaire
  • Hémorragie pulmonaire
  • Insuffisance respiratoire aiguë
  • Maladie pulmonaire interstitielle
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Ballonnement
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Constipation
  • Sécheresse de la bouche
  • Gastrite
  • Stomatite
  • Mucite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Eructation
  • Méléna
  • Oesophagite
  • Ascite
  • Ulcère gastrique
  • Hématémèse
  • Chéilite
  • Dysphagie
  • Pancréatite
  • Colite
  • Iléus
  • Affection abdominale inflammatoire
  • Obstruction intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Diverticulite
  • Ectasie vasculaire de l'antre gastrique
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Hépatite
  • Ictère
  • Hyperbilirubinémie
  • Insuffisance hépatique
  • Nécrose hépatique
  • Oedème péri-orbitaire
  • Dermatite
  • Eczéma
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Oedème de la face
  • Peau sèche
  • Erythème
  • Alopécie
  • Sueurs nocturnes
  • Réaction de photosensibilité
  • Rash pustuleux
  • Contusion
  • Hypersudation
  • Urticaire
  • Ecchymose
  • Tendance augmentée aux ecchymoses
  • Hypotrichose
  • Hypopigmentation cutanée
  • Dermatite exfoliative
  • Ongle cassant
  • Folliculite
  • Pétéchie
  • Psoriasis
  • Purpura
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Eruption bulleuse
  • Syndrome de Sweet
  • Décoloration des ongles
  • Oedème de Quincke
  • Rash vésiculeux
  • Erythème polymorphe
  • Vascularite leucocytoclasique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire
  • Kératose lichénoïde
  • Lichen plan
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
  • Crampe musculaire
  • Spasme musculaire
  • Douleur musculosquelettique
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Gonflement des articulations
  • Raideur articulaire
  • Raideur musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Arthrite
  • Rhabdomyolyse
  • Myopathie
  • Nécrose avasculaire
  • Nécrose de la hanche
  • Retard de croissance chez l'enfant
  • Douleur rénale
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Pollakiurie
  • Insuffisance rénale chronique
  • Gynécomastie
  • Dysfonctionnement érectile
  • Ménorragie
  • Menstruation irrégulière
  • Troubles sexuels
  • Douleur des mamelons
  • Gonflement des seins
  • Oedème du scrotum
  • Corps jaune hémorragique
  • Kyste ovarien hémorragique
  • Rétention hydrique
  • Oedème
  • Fatigue
  • Faiblesse
  • Pyrexie
  • Anasarque
  • Frissons
  • Rigidité
  • Douleur thoracique
  • Malaise
  • Prise de poids
  • Perte de poids
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de la créatine phosphokinase
  • Augmentation de la lacticodéshydrogénase
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation de l'amylasémie
  • Cytopénie
  • Hépatite cytolytique
  • Hépatite cholestatique
  • Augmentation des transaminases
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Hépatite fulminante

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé de 100 mg est disponible.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).

Posologie dans la LMC chez l'adulte

Chez les patients adultes en phase chronique de LMC, la posologie recommandée d'imatinib est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 109/l.

Chez les patients adultes en phase accélérée, la posologie recommandée d'imatinib est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l indépendamment du traitement.

Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée est de 600 mg/j d'IMATINIB MYLAN. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.

Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.

Posologie dans la LMC chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L'augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu'à 570 mg/m² par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie dans les LAL Ph+ chez les patients adultes

La posologie recommandée d'IMATINIB MYLAN est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.

Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et sûr lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ). La durée du traitement par IMATINIB MYLAN peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.

Durée du traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Imatinib Mylan a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d‘IMATINIB MYLAN est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par IMATINIB MYLAN doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, IMATINIB MYLAN doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m² /jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :

SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1. Arrêter IMATINIB MYLAN jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

 

2. Reprendre le traitement par Imatinib Mylan à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

 

LMC en phase chronique,

SMD/SMP (dose initiale 400 mg)

SHE/LCE (à la dose de 400 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1. Arrêter IMATINIB MYLAN jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

 

2. Reprendre le traitement par IMATINIB MYLAN à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

 

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB MYLAN à la dose de 300 mg.

 

LMC en phase chronique en pédiatrie

(à la dose de 340 mg/m2)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1. Arrêter IMATINIB MYLAN jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

 

2. Reprendre le traitement par IMATINIB MYLAN à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).

 

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Imatinib Mylan à la dose de 260 mg/m2.

 

LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)

aPN < 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 10 x 109/l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

 

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB MYLAN à 400 mg.

 

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.

 

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.

 

LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie

(à la dose de 340 mg/m2)

aPN < 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 10 x 109/l

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

 

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB MYLAN à 260 mg/m2.

 

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2.

 

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter Imatinib Mylan jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2.

 

DFSP

(à la dose de 800 mg)

PN < 1,0 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1. Arrêter IMATINIB MYLAN jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.

 

2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose de 600 mg.

 

3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre imatinib à la dose réduite de 400 mg.

 

PN = Polynucléaires Neutrophiles

asurvenant après au moins 1 mois de traitement

Populations spéciales

Enfant : il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.

La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Classification des altérations hépatiques :

Altération de la fonction hépatique

Tests de la fonction hépatique

Légère

Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN

ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)

Modérée

Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

Importante

Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN

ASAT quelle que soit la valeur

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale :

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées :

La pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.

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