Composition

(exprimée par : Seringue préremplie)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Filgrastim 48.0 MU*
*Chaque ml de solution contient 96 millions d'unité (MU) (équivalent à 960 microgrammes [µg]) de filgrastim.
Chaque seringue préremplie contient 48 MU (équivalent à 480 microgrammes) de filgrastim dans 0,5 mL de solution injectable ou pour perfusion.
Le filgrastim est un facteur recombinant methionyl humain stimulant les colonies de granulocytes produite dans Escherichia coli (BL21) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire:
Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420).
EXCIPIENTS
Acétique acide (E260)
Sodium hydroxyde (E524)
Sorbitol (E420)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines d'Escherichia coli
Capuchon de la seringue :
Caoutchouc naturel sec

Indications thérapeutiques

Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L'innocuité et l'efficacité d' Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

 

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

 

Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, l'administration à long terme de Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

 

Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à 1,0 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

  • Neutropénie après chimiothérapie cytotoxique
  • Neutropénie après thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse
  • Mobilisation de cellules souches progénitrices
  • Neutropénie sévère congénitale
  • Neutropénie cyclique
  • Neutropénie idiopathique
  • Neutropénie chez le patient infecté par le VIH

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Hypersensibilité filgrastim
  • Hypersensibilité pegfilgrastim
  • Allaitement
  • Intolérance au fructose
  • Grossesse

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

 

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques légères ou modérées chez 10% et 3% des patients, respectivement.

 

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) ont également été rapportés.

 

Chez les donneurs sains traités en vue de la mobilisation des CSP, l'effet indésirable signalé le plus fréquemment a été les douleurs musculo-squelettiques. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie a également été observée chez les donneurs après l'administration du filgrastim et la cytaphérèse. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été signalés. Certains cas de rupture splénique ont été fatals.

 

Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables les plus fréquents attribuables au filgrastim ont été des douleurs osseuses, des douleurs musculo-squelettiques générales et une splénomégalie. Des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies se sont développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale traités par le filgrastim (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Le syndrome de fuite capillaire, qui peut menacer le pronostic vital si son traitement est retardé, a peu fréquemment (≥ 1/1 000 à < 1/100) été signalé chez les patients atteints d'un cancer sous chimiothérapie, ainsi que chez les donneurs en bonne santé qui subissent une mobilisation des cellules souches du sang périphérique après l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (voir section Mises en garde et précautions d'emploi et section Effets indésirables).

 

Dans les études cliniques avec administration de filgrastim chez des patients infectés par le VIH, les seuls effets indésirables régulièrement considérés comme liés à l'administration de filgrastim ont été les douleurs musculo-squelettiques, des douleurs osseuses et des myalgies.

 

Tableaux récapitulatifs des effets indésirables

 

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les données sont présentées séparément pour les patients atteints de cancer, la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, les patients atteints de NCS et les patients infectés par le VIH, afin de faire ressortir les différents profils de tolérance dans ces populations.

 

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes:

 

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare: < 1/10 000

 

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée à partir des données disponibles.

 

Patients atteints de cancer

Classe de

système

d'organe

MedDRA

Effets indésirables

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

 

 

Crise

drépanocytair

ea

Splénomégali

ea

Rupture

spléniquea

 

 

Affections du

système

immunitaire

 

Hypersensibilité

médicamenteusea

Réaction du greffon contre l'hôteb

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Elévation de

l'acide urique

sanguine

 

Augmentation

de la

déshydrogénase

lactique

sanguine

 

Diminution de

l'appétita

 

Pseudogoutteb

 

 

Affections du

système

nerveux

Céphaléesa

 

 

 

 

Affections

vasculaires

 

Hypotension

Maladie

veino-

occlusived

 

Troubles des

volumes

hydriques

 

Syndrome de

fuite

capillairea

 

 

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Douleur

oropharyngéea

 

Touxa

 

Dyspnée

Hémoptysiee

Syndrome de

détresse

respiratoire

aiguëa

 

Insuffisance

respiratoirea

 

Œdème

pulmonairea

 

Affection

pulmonaire

interstitiellea

 

Infiltration

pulmonairea

 

Hémorragie

pulmonaire

 

 

Affections

gastro

intestinales

Diarrhéea

 

Vomissementsa

 

Constipationa

 

Nauséesa

 

 

 

 

Affections

hépatobiliaires

Élévation des

gamma-GT

 

Élévation de la phosphatase

alcaline

sanguine

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption

cutanéea

 

Alopéciea

 

Syndrome de Sweet

 

Vascularite

cutanéea

 

 

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs

musculo-

squelettiquesc

 

Exacerbation

de la

polyarthrite

rhumatoïde

 

 

Affections du

rein et des voies

urinaires

 

Dysurie

Anomalie

urinaire

 

 

Troubles

généraux et

anomalies au

site

Asthéniea

 

Fatiguea

Douleurs

thoraciquesa

Douleursa

 

 

d'administratio

n

Inflammation des muqueusesa

 

 

 

 

aVoir rubrique Effets indésirables, Description de certains effets indésirables.

bDes cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d'une allogreffe de moelle osseuse (voir section Effets indésirables, Description de certains effets indésirables) cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales dDes cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance du filgrastim, chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP

eDes cas ont été observés au cours des essais cliniques menés avec le filgrastim

 

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

Classe de

système

d'organe MedDRA

Effets indésirables

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombopénie

 

Leucocytose

Splénomégaliea

Rupture

splénique

Crise

drépanocytairea

 

 

 

Affections du

système

immunitaire

 

 

Réaction

anaphylactique

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Elévation de la

déshydrogénase lactique

sanguine

Hyperuricémie

 

(Elévation de

l'acide urique

sanguine)

 

 

Affections du

système

nerveux

Céphalées

 

 

 

 

Troubles

vasculaires

 

 

Syndrome de fuite capillairea

 

 

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

 

Dyspnée

Hémorragie

pulmonaire

 

Hémoptysie

 

Infiltration

pulmonaire

 

Hypoxie

 

 

Affections

hépatobiliaires

 

Élévation de la phosphatase alcaline

sanguine

Élévation de

l'aspartate

aminotransféra

se

 

 

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs

musculo-

squelettiques*

 

Aggravation de

la polyarthrite rhumatoïde

 

 

avoir section Effets indésirables, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

 

Patients atteints de NCS

Classe de

système

d'organe MedDRA

Effets indésirables

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Affections hématologiques et du système lymphatique

Splénomégalie

 

Anémie

Thrombopénie

 

Rupture

splénique

Crise

drépanocytairea

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperuricémie

 

Diminution de la glycémie

 

Elévation de la lactate

déshydrogénase

sanguine

 

 

 

 

Affections du

système

nerveux

Céphalées

 

 

 

 

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Épistaxis

 

 

 

 

Affections

gastro

intestinales

Diarrhées

 

 

 

 

Affections

hépatobiliaires

Hépatomégalie

 

Élévation de la phosphatase alcaline sanguine

 

 

 

 

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Éruption

cutanée

Vascularite

cutanée

 

Alopécie

 

 

 

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs

musculo-

squelettiques*

 

Arthralgie

Ostéoporose

 

 

 

Affections du

rein et des voies

urinaires

 

Hématurie

Protéinurie

 

 

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administratio

n

 

Réaction au site d'injection

 

 

 

avoir section Effets indésirables, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

 

Patients infectés par le VIH

Classe de système

d'organe MedDRA

Effets indésirables

Très

fréquents

Fréquents

Peu

fréquents

Rares

Très rares

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

 

Splénomégalie

Crise

drépanocytair

ea

 

 

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleurs

musculo-

squelettiques*

 

 

 

 

avoir section Effets indésirables, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l'emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés après la commercialisation du produit. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Patients atteints de cancer

 

Dans les études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Dans ces essais cliniques, les effets indésirables signalés à une fréquence égale chez les patients atteints de cancer traités par filgrastim/chimiothérapie et ceux traités par placebo/chimiothérapie ont été les suivants : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, mucosite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs.

 

Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été signalés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme de survenue de la vascularite chez les patients recevant filgrastim n'est pas connu. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

 

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été signalés après commercialisation. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

 

Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des oedèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-oedème, dyspnée et hypotension se sont produites lors du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l'existence d'un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

 

Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été signalés chez des patients atteints de drépanocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

 

Des cas de pseudo-goutte ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim. D'après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

 

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

 

Des cas fréquents, mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été signalés chez des patients et des donneurs sains suite à l'administration de filgrastim (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des effets indésirables pulmonaires, de type hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée et hypoxie, ont été signalés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Une exacerbation des symptômes arthritiques a été signalée de manière peu fréquente.

 

Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/l) a été observée chez 41 % des donneurs, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/l) a été observée chez 35 % des donneurs, suite au traitement par le filgrastim et aux cytaphérèses.

 

Chez les patients atteints de NCS

 

Les effets indésirables incluent la splénomégalie, qui peut être progressive dans une minorité de cas, et la thrombopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables possiblement liés au traitement par le filgrastim et observés typiquement chez < 2% des patients atteints de NCS ont été les réactions au site d'injection, les céphalées, l'hépatomégalie, l'arthralgie, l'alopécie, l'ostéoporose et les éruptions cutanées.

 

Au cours de l'utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été signalés chez 2% des patients atteints de NCS.

 

Chez les patients infectés par le VIH

 

Des cas de splénomégalie considérés comme liés au traitement par le filgrastim ont été signalés chez < 3% des patients. Dans tous les cas, chez les patients infectés par le VIH, la splénomégalie a été jugée légère ou modérée à l'examen clinique et a présenté une évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. Une splénomégalie est fréquemment observée chez les patients infectés par le VIH et elle est présente à des degrés divers chez la plupart des patients atteints du SIDA ; la relation avec le traitement par le filgrastim n'est pas clairement établie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

 

Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l'âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n'est pas différent de l'expérience acquise dans la population adulte.

 

Les données justifiant l'évaluation plus approfondie de l'utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes.

 

Autres populations particulières

 

Les patients âgés

 

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d'Accofil chez les sujets âgés pour d'autres indications approuvés d'Accofil.

 

Patients atteints de NCS pédiatriques

 

Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim. La fréquence est estimée comme «fréquente» à partir des données d'essais cliniques.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national de déclaration figurant à l'annexeV.

  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie
  • Crise drépanocytaire
  • Splénomégalie
  • Rupture splénique
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Réaction du greffon contre l'hôte
  • Augmentation de l'acide urique sanguin
  • Augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase
  • Diminution de l'appétit
  • Pseudogoutte
  • Céphalée
  • Hypotension
  • Maladie veino-occlusive
  • Modification des volumes hydriques
  • Syndrome de fuite capillaire
  • Douleur oropharyngée
  • Toux
  • Dyspnée
  • Hémoptysie
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Insuffisance respiratoire
  • Oedème pulmonaire
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Infiltration pulmonaire
  • Hémorragie pulmonaire
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Constipation
  • Nausée
  • Gamma GT augmentées
  • Phosphatase alcaline augmentée
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Syndrome de Sweet
  • Vascularite cutanée
  • Douleur musculosquelettique
  • Douleur osseuse
  • Douleur dorsale
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Extrémités douloureuses
  • Douleur thoracique musculosquelettique
  • Douleur cervicale
  • Polyarthrite rhumatoïde aggravée
  • Dysurie
  • Anomalie urinaire
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Inflammation des muqueuses
  • Douleur thoracique
  • Douleur
  • Thrombopénie
  • Leucocytose
  • Réaction anaphylactique
  • Hyperuricémie
  • Hypoxie
  • Aspartate aminotransférase augmentée
  • Anémie
  • Diminution de la glycémie
  • Epistaxis
  • Hépatomégalie
  • Ostéoporose
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Réaction au site d'injection
  • Mucosite
  • Faiblesse généralisée
  • Maux de gorge
  • Anaphylaxie
  • Urticaire allergique
  • Angioedème
  • Diminution de la densité osseuse

Grossesse et allaitement

Grossesse

 

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

 

Allaitement

 

On ne sait pas si le filgrastim et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/ de s'abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

 

Fertilité

 

Le filgrastim n'a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d'oncologie ayant de l'expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d'hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d'assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

 

Posologie

 

Chimiothérapie cytotoxique standard

 

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d'Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.

 

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s'attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s'étende jusqu'à 14 jours. Suite au traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu'à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

 

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d'observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l'instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d'obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c'est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

 

Chez les patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse

 

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

 

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant:

 

Taux de polynucléaires neutrophiles

(PNN)

Ajustement de la dose de filgrastim

PNN > 1,0 x 109/L pendant 3 jours

consécutifs

Réduire à 0,5 MU/kg/jour (5

microgrammes/kg/jour)

Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 109/L

pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

Arrêter le traitement par le filgrastim

Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 109/L au cours du traitement, la dose de filgrastim

doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus

 

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang périphérique

 

Chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myélo-ablatif suivi d'une greffe de CSP autologues

 

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) administré pendant 5-7 jours consécutifs. Il est alors possible de procéder à 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L'administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu'à la dernière cytaphérèse.

 

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 109/L à > 5,0 x 109/L. Chez les patients qui n'ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

 

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP

 

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5e jour et poursuivie si nécessaire jusqu'au 6e jour de façon à recueillir 4 x 106 cellules CD34+/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

 

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

 

Neutropénie congénitale

 

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

 

Neutropénie idiopathique ou cyclique

 

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

 

Ajustement posologique : Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous- cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 109/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d'une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les études cliniques, 97% des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour). La sécurité à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour) chez les patients atteints de NCS n'a pas été établie.

 

Chez les patients infectés par le VIH

 

Pour la correction de la neutropénie

 

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 microgramme/kg/jour) administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 microgrammes/kg/jour), pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/L). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

 

Pour le maintien d'une numération normale des neutrophiles

 

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en passant à l'administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 109/L. Lors des essais cliniques, l'administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 109/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 109/L.

 

Populations particulières

 

Patients âgés

 

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.

 

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique

 

Les études sur l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

 

Population pédiatrique souffrant de NCS et de cancer

 

Dans le programme d'essai du filgrastim pour le traitement de la NCS, 65% des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d'âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

 

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

 

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

 

Mode d'administration

 

Chimiothérapie cytotoxique standard

 

Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne sous la forme d'une injection sous-cutanée ou de façon alternative dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5%), en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes. Pour de plus amples instructions concernant la dilution avant la perfusion, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d'une étude avec administration à dose unique suggèrent que l'administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d'effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d'une administration répétée n'est pas claire. Le choix de la voie d'administration dépend de l'état clinique individuel du patient. Dans des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 23MU/m2/jour (230 microgrammes/m2/jour), soit 4-8,4microgrammes/kg/jour, a été utilisée.

 

Patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse

 

Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes, ou en perfusion sous- cutanée ou intraveineuse continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5%). Pour de plus amples instructions concernant la dilution de glucose à 50 mg/ml (5%) avant la perfusion, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

 

Chez les patients traités pour une mobilisation des CSP

 

Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP :

Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.

Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d'une solution de glucose à 5 % (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive :

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

 

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP

 

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

 

Chez les patients atteints de NCS

 

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique: le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée

 

Chez les patients infectés par le VIH

 

Pour la correction de la neutropénie et pour maintenir des taux normaux de neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, le filgrastim est administré par voie sous-cutanée.

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